Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van SPR001 (Tildacerfont) om het suprafysiologisch gebruik van glucocorticoïde bij volwassen patiënten met klassiek adrenogenitaal syndroom te verminderen

AGS is een erfelijke genetische aandoening die de bijnieren aantast, een paar
organen ter grootte van een walnoot boven de nieren. De ziekte beïnvloedt de
productie van steroïde hormonen door de bijnieren, waaronder "glucocorticoïden"
zoals cortisol, die de reactie van het lichaam op ziekte of stress reguleren.
Mensen met AGS hebben vaak abnormale niveaus van bepaalde bijnier
geslachtshormonen, wat negatieve gevolgen kan hebben voor de algemene
gezondheid. De huidige zorgstandaard voor AGS is het gebruik van
glucocorticoïden (GC's). Deze kunnen aanzienlijke bijwerkingen hebben en werken
niet altijd goed bij de behandeling van AGS. Een niet-steroïde behandeling die
helpt bij het beheersen van de bijnierhormonenspiegels kan gunstig zijn voor
AGS-patiënten. Deze studie omvat het gebruik van een onderzoeksmiddel,
tildacerfont (SPR001). Onderzoek betekent dat het onderzoeksgeneesmiddel niet
is goedgekeurd voor gebruik als recept- of vrij verkrijgbaar geneesmiddel. Het
doel van dit onderzoek is om te zien of tildacerfont de hoeveelheid GC
(bijvoorbeeld hydrocortisone) die patiënten moeten innemen kan verminderen en
het niveau van bepaalde hormonen in hun lichaam kan verlagen.

Omdat dit een wetenschappelijk onderzoek is, is het ook belangrijk om
informatie te verzamelen over patiënten met AGS die geen tildacerfont krijgen.
Daarom wordt tildacerfont vergeleken met "placebo", een medicijn dat eruit ziet
als een onderzoeksmiddel, maar geen tildacerfont of een andere actieve stof
bevat.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503771-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is om te zien of tildacerfont de hoeveelheid GC
(bijvoorbeeld hydrocortisone) die u moet innemen kan verminderen en het niveau
van bepaalde hormonen in uw lichaam kan verlagen.

Dit is een studie met een 2-delige behandelingsperiode die het potentieel van
tildacerfont zal evalueren om de GC-last te verminderen bij volwassen
proefpersonen met klassieke AGS die A4 <=2,5x ULN hebben en die
suprafysiologische doses GC-therapie hebben (>=30 mg/dag en <=60 mg/dag in HCe).

De eerste 24 weken van de behandelingsperiode zal een gerandomiseerde,
dubbelblinde en placebogecontroleerde studie zijn waarbij de proefpersonen
gerandomiseerd worden in een 1:1 verhouding om ofwel placebo ofwel tildacerfont
te krijgen bij 200 mg eenmaal daags (QD).

De 52 weken durende Open-Label periode (dag na Week 24 tot Week 76) zal de
proefpersonen die de placebo-gecontroleerde behandeling hebben voltooid met 52
weken met open-label behandeling met tildacerfont 200 mg QD voorzien. Een
optionele Open-Label Vervolgperiode biedt de mogelijkeheid op een open-label
behandeling met 200 mg tildacerfont QD gedurende maximaal 240 weken.

Tijdens de follow-upperiode van 30 dagen zullen de proefpersonen het
GC-doseringsschema en het mineralocorticoïd regime (indien van toepassing),
zoals vastgesteld tijdens de studie, behouden tot het 30-daagse
follow-upbezoek, tenzij de onderzoeker vaststelt dat de klinische toestand van
de proefpersoon een dosis verandering vereist. Na voltooiing van het onderzoek
wordt GC-behandeling gehandhaafd als de behandelend arts van de proefpersoon
vindt dat dit kan.

Het geneesmiddel is een klein molecuul CRF1-receptorantagonist en wordt geleverd als gele, ronde, bolle tabletten die 50 mg geneesmiddel bevatten. Placebo wordt geleverd als tabletten die er identiek aan het geneesmiddel uitzien, maar geen geneesmiddel bevatten. Aan het begin van de Placebo-gecontroleerde behandelingsperiode worden de proefpersonen gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om gedurende 24 weken ofwel placebo ofwel tildacerfont bij 200 mg QD te ontvangen. Tijdens de Open-Label Verlengingsperiode krijgen alle proefpersonen 52 weken lang open-label tildacerfont bij 200 mg QD. Het studiemiddel wordt elke dag oraal ingenomen bmet een avondmaaltijd, tussen 6 uur >s avonds en middernacht. De avondmaaltijd moet < 50% vetgehalte hebben. Het studiemiddel kan indien nodig tot 30 minuten na afloop van de avondmaaltijd worden ingenomen. Proefpersonen zullen ook een onderwerp-specifieke gestandaardiseerde orale 3 keer dagelijks (TID) HC of twee keer dagelijks (BID) prednisolon regime ontvangen dat door de Sponsor wordt verstrekt. Op de ochtenden van de bezoeken aan de kliniek moeten de proefpersonen het innemen van een ochtenddosis GC-medicatie uitstellen tot na de laboratoriumbeoordelingen van 8 uur (±1 uur). Op alle andere dagen tijdens het onderzoek moeten de proefpersonen hun GC-medicatie op de gebruikelijke tijd(en) innemen. Mineralocorticoïd kan op elk moment van de dag worden ingenomen, maar de timing ervan ten opzichte van laboratoriumbeoordelingen moet gedurende het hele onderzoek consistent zijn. Tijdens tijden van klinisch significante fysieke stress, zoals intercurrente ziekte met koorts, chirurgische ingrepen of significante trauma's, zal een stressdosis met extra GC (in de vorm van HC) ter voorkoming van bijnierschade worden toegestaan volgens de "richtlijnen voor ziektedagen". Studiemedicijn zal worden gestaakt bij proefpersonen die voldoen aan individuele behandelingsstopcriteria zoals het hebben van klinisch significante leverchemie of QTcF-waarden op elk moment tijdens de Behandelingsperiode. Tijdens de Open-Label Verlengingsperiode kan het mogelijk zijn om de dosis tildacerfont te verlagen van 200 mg QD naar 100 mg QD bij proefpersonen die door de onderzoeker zijn beoordeeld op aanhoudende problemen met de verdraagbaarheid van het studiemiddel, na overleg met de Medische Monitor.

De Sponsor is van mening dat het voordeel-naar-risico-profiel van deze studie
gunstig is. Gezien het ernstige karakter van AGS en de beperkingen en risico's
van chronische steroïdentherapie, zijn nieuwe behandelmodaliteiten nodig voor
patiënten met AGS. Gezien 1) het aanvaardbare algemene veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel van tildacerfont bij gezonde vrijwilligers en
proefpersonen met AGS; 2) het vermogen om het geobserveerde risico op
LFT-verhoging te monitoren, dat omkeerbaar is en optreedt bij hogere
blootstellingen dan in deze studie wordt verwacht; en 3) het bewijs van
verminderingen in ACTH, 17-OHP en A4 bij meervoudige dosisniveaus getest in
vorige Fase 2 studies, is de Sponsor van mening dat het voordeel-tot-risico
profiel de voorkeur geeft aan het voortgezette klinisch onderzoek van
tildacerfont, met inbegrip van dit onderzoek naar het potentieel van
tildacerfont om het gebruik van GC te verminderen en van verlengde behandeling
met tildacerfont voor maximaal 1 jaar bij proefpersonen met AGS. Een optionele
Open-Label Vervolgperiode biedt de mogelijkeheid op een open-label behandeling
met 200 mg tildacerfont QD gedurende maximaal 240 weken.