In deze studie onderzoeken we de hypothese dat een éénmalige, subanesthetische dosering van intranasale ketamine in staat is acute suïcidale ideaties en suïcidaal gedrag te verminderen, onafhankelijk van de vraag welke DSM-diagnose aan de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Suïcidaal en automutilerend gedrag NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering in acute suïcidaliteit als gemeten met de Beck Scale for Suicide
Ideation (BSSI), 180 minuten na 75mg intranasale racemisch ketamine, ten
opzichte van 4,0 mg intranasale midazolam.
Secundaire uitkomstmaten
Depression Rating Scale (MADRS) (Nederlandse versie)
2. Het aantal suïcides in beide groepen op 60 en 180 minuten, 1 en 3 dagen en
1, 2 en 4 weken na ketamine/midazolamtoediening.
3. Het aantal proefpersonen dat is opgenomen op 1 en 3 dagen, 1, 2 en 4 weken
na ketamine/midazolamtoediening
4.. Depressieve symptomen als gemeten met de MADRS t.o.v. baseline op 60
minuten, 180 minuten, 1 en 3 dagen, 1, 2 en 4 weken na toediening van de
intranasale ketamine, in vergelijking met placebo. 4. Klinische ernst en
verbetering als gemeten met de CGI
5. Klinische ernst gemeten met de Clinical Global Impression Scale (CGI)
6. Somatische symptomen als gemeten met de SAFTEE (Nederlandse versie) t.o.v.
baseline op 60 en 180 minuten na toediening.
items 6-11 in protocol
7. DSM 5 diagnose middels MINI
8. Aanwezigheid van Childhood Trauma inventariseren middels CTQ
9. Verandering in BDNF-concentratie, genetica en andere biomarkers, en de
correlatie tussen de verandering in BDNF-concentratie en suïcidaliteit. Drie
bloedsamples zullen middels venapunctie afgenomen worden: twee in een
EDTA-buis, die vervolgens direct overgebracht zullen worden in een
gehapariniseerde buis, en één direct in een serum gel buis. Op 180 minuten
zullen ook drie bloedmonsters afgenomen worden om o.a. de BDNF-concentratie te
meten: twee in een EDTA-buis en één in een serum gel buis. Voorts zal op T0 nog
een 10ml EDTA-buis
afgenomen worden voor genetica-onderzoek.
10. Plasma ketamineconcentratie op 180 minuten na toediening.
11. Structurele MRI, functionele MRI (fMRI), diffusion tensor imaging (DTI),
H-MRS-analyse van glutamaat in hippocampus en prefrontale cortex. (Bij
proefpersonen die in het UMCG geïnclineerd
worden).
12. Een responder/non responder analyse. (Response wordt gedefinieerd als een
50% reductie in BSSI-score) voor de gehele studieperiode.
13. Correlatiepatronen voor de gehele studieperiode tussen verandering in BSSI-
en MADRS-score
14. Correlatiepatroon voor de gehele studieperiode tussen sekse en verandering
in BSSI-score.
Achtergrond van het onderzoek
Het aantal suïcides in Nederland is in een hoog tempo gestegen: van 1353 in
2007 tot 1829 in 2018. In tegenstelling tot andere geneeskundige specialismen,
is er binnen de psychiatrie geen grote vooruitgang geboekt wat betreft het
meest harde en concrete eindpunt: de overleving. Er is een daling aan sterfte
als gevolg van kanker, hart- en vaatziekten en auto-immuunstoornissen, maar het
aantal sterfgevallen als gevolg van psychiatrische aandoeningen is gelijk
gebleven of zelfs gestegen. Er zijn tot op heden geen middelen die als acute
interventie voor suïcidaliteit
beschouwd kunnen worden, terwijl daar gezien het feit dat er voor het meest
letale psychiatrische probleem geen acute interventie bestaat, een zeer grote
behoefte aan is. De daling van het aantal doden in andere specialismen dan
psychiatrie is voornamelijk toe te schrijven aan betere farmacologische
interventies. In de psychiatrie is een dergelijke sprong nog niet gemaakt. Voor
medische noodsituaties die de dood tot gevolg kunnen hebben; zoals een acute
infectie, een drukstijging in het brein of een acute tensiedaling bestaan
interventies die de situatie binnen
korte tijd aanzienlijk kunnen verbeteren. Voor suïcidaliteit, hetgeen eveneens
als medische noodsituatie beschouwd kan worden, bestaat een dergelijke
interventie niet. Het zou van grote waarde zijn, potentieel veel levens kunnen
redden en veel kosten in de gezondheidszorg kunnen besparen.In de dubbelblinde
RCT die wij uit willen voeren, onderzoeken we een zeer goed toepasbare acute
interventie. Dat wil zeggen: indien de hypothese - namelijk dat ketamine een
acuut antisuïcidaal effect heeft - bekrachtigd wordt, deze direct te vertalen
is naar de klinische praktijk. De interventie is zodanig toepasbaar dat deze op
crisisdiensten ingezet kan worden. Potentieel heeft deze trial een ingrijpend
effect op de wijze waarop acute psychiatrie bedreven kan worden
Doel van het onderzoek
In deze studie onderzoeken we de hypothese dat een éénmalige, subanesthetische
dosering van intranasale ketamine in staat is acute suïcidale ideaties en
suïcidaal gedrag te verminderen, onafhankelijk van de vraag welke DSM-diagnose
aan de suïcidaliteit ten grondslag ligt. Om deze hypothese te onderzoeken
stellen we een dubbelblinde, gerandomiseerde placebogecontroleerde
multicentertrial voor in acuut suïcidale patiënten.
Onderzoeksopzet
De studie zal in eerste instantie uitgevoerd worden in twee centra: het
Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en Lentis, een Ggz-instelling te
Groningen. De coördinerende onderzoekers (één per centrum) zullen worden
ondersteund door een onderzoeksverpleegkundige (één voor elk centrum) en
medische studenten. We kiezen voor een dubbelblind gerandomiseerde
actief-placebogecontroleerde studie-opzet omdat dit design de gouden standaard
is voor het bestuderen van een farmacologische interventie. Om het
werkingsmechanisme van ketamine beter te begrijpen en om een
responder/non-responderprofiel te kunnen bepalen, zullen we genetische
polymorfismen in genen die te maken hebben met het veronderstelde
werkingsmechanisme van ketamine onderzoeken. Ook zullen we één dag na
toediening van de ketamine dan wel de midazolam zowel functionele als
structurele MRI-scans verrichten. Zoals reeds bij 'aanvullende opmerkingen
vermeld, zal voorafgaande aan de hoofdstudie met 100 proefpersonen, een
pilot-feasibilitystudie met 12 proefpersonen verricht worden. Bij deze studie
zal dezelfde procedure gevolgd worden. Pas na evaluatie van zowel de
effectiviteit en de veiligheid van deze pilotstudie, zal de hoofdstudie - met
eventuele aanpassingen, gestart worden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen zullen gerandomiseerd worden naar 75mg intranasale ketamine dan wel actief placebo; midazolam 4,0mg i.n. De patiënten zullen behandeld worden op de psychiatrie-afdeling van het UMCG of GGz Centraal. Elke 30 minuten zullen de vitale parameters gemeten worden. In het geval dat er een significante afwijking in de vitale parameters gevonden wordt, zal de patiënt een adequate medische behandeling ontvangen. Patiënten zullen nadat de ketamine of midazolam toegediend is 8-24 uur opgenomen blijven. Bij racemisch ketamine zijn minder bijwerkingen te verwachten dan bij S-ketamine. Daarom, en omdat niet duidelijk is welke enantiomeer actiever is (wat betreft de veronderstelde antisuïcidale werking), kiezen we voor racemisch ketamine. Dit zal gefabriceerd worden door Tiofarma. De dosering die gebruikt werd in de enige gerandomiseerde trial die tot nu toe met intranasale ketamine verricht is, was 50mg. Deze dosering beschouwen wij als conservatief. 75mg intranasale ketamine komt overeen met de in het onderzoek naar ketamine voor psychiatrische indicaties gebruikelijke dosering van 0,5mg/kg intraveneus.
Inschatting van belasting en risico
Het bijwerkingenprofiel van een éénmalige lage dosering racemisch ketamine
lijkt relatief gunstig te zijn. De ernstigste bijwerkingen die met deze
dosering hebben plaatsgevonden zijn korte perioden van dissociatie en een
verhoogde tensie. Gezien het feit dat in deze studie slechts een éénmalige gift
toegediend zal worden, is het erg onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen die bij
langdurig ketaminegebruik gezien kunnen worden, zoals cognitieve- of
urologische problemen optreden, klein. Patiënten worden na toediening van de
ketamine of midazolam gedurende ten minste drie uur opgenomen, dus in het geval
er een Serious Adverse Event (SAE) of een Suspected Unexpected Serious Adverse
Reaction (SUSAR) plaatsvindt, kan dit onmiddellijk behandeld worden. Hoewel we
het risico van de studie als laag inschatten, zijn we ons ervan bewust dat
suïcidaliteit een beladen onderwerp is en dat er, gezien de aard van de
onderzoekspopulatie, een significante kans bestaat dat er een suïcide plaats
zal vinden. Daarom kiezen we ervoor een Data and Safety Monitoring Board (DSMB)
in te stellen. Zij zullen onder anderen de veiligheid van de interventie
toetsen als 50% van het beoogd aantal patiënten geïncludeerd is.
Wel bestaat er een klein risico op het optreden van ketaminemisbruik, hetgeen
wel tot de bovengenoemde urologische en neurologische problematiek kan leiden.
Derhalve is de followupduur van de studie verlengd tot 4 weken, opdat we
adequaat in beeld krijgen of dit optreedt, en hier vervolgens passend naar
kunnen handelen.
Publiek
Hanzeplein 1
Groningen 9713 GZ
NL
Wetenschappelijk
Hanzeplein 1
Groningen 9713 GZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Acute suïcidaliteit: suïcidale gedachten en/of gedrag die toegenomen zijn in de
96 uur voorafgaand aan de hypothetische toediening van ketamine/midazolam.
Een BSSI-score van 7 of hoger
Proefpersonen zijn 18 tot 70 jaar oud.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere deelname aan deze studie
2. Psychose (als primaire diagnose) (depressie met psychotische kenmerken is
niet per definitie een exclusiecriterium).
3. Een diagnose van schizofrenie of een andere primaire psychotische stoornis
4. Een geschiedenis van PCP- of ketamineverslaving/misbruik
5. Onder invloed zijn van GHB (middelenmisbruik is niet per se een
exclusiecriterium, met een GHB-intoxicatie of een BAC van >0,05% of een
intoxicatie die acute medische interventie vereist als uitzondering). 6. Een
bloed alcohol concentratie (BAC) van >0,05%
7.Een klinisch significante en onstabiele infectieuze, immunologische,
cardiovasculaire, gastro-intestinale, pulmonale, renale, hepatische, endocriene
of hematologische stoornis, een myocardinfarct, mictieproblemen of een complex
chirurgisch probleem dat onmiddellijke medische aandacht behoeft.
8. Aanwezigheid van een contra-indicatie voor ketaminegebruik, zoals een
ernstige hoge bloeddruk, een recent myocardinfarct of relevante cardiale
problemen, ernstige leverproblematiek, ernstige nierproblematiek, epilepsie en
verhoogde intracraniële druk.
9. Een bekende hypersensitiviteit voor ketamine.
10. Gelijktijdig gebruik van een MAO-remmer.
11. Gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4-remmer, zoals clarithromycine,
erythromycine, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamil, en
grapefruit.
12. Gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4 inductor zoals fenytoïne,
rifampicine, St. Janskruid end glucocorticoïden.
13. Ernstige neusverstopping of neuspoliepen
14. Zwangerschap of het geven van borstvoeding
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die heteroseksueel actief zijn, die geen
betrouwbare anticonceptie gebruiken.
16. Niet in staat zijn vragenlijsten in te vullen/te beantwoorden.
17. Niet wilsbekwaam zijn ten aanzien van het geven van informed consent voor
deelname aan de studie.
18. Geen informed consent
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-002905-24-NL |
| Ander register | NL7215/NTR7414 |
| CCMO | NL74304.042.20 |
| OMON | NL-OMON20015 |