Primair doel- Om de werkzaamheid van 6 cycli ibrutinib/obinutuzumab te evalueren bij het converteren van patiënten die geen CR hebben of die detecteerbare MRD hebben op combinatie ibrutinib en venetoclax in uMRD (BM) CR.Secundaire doelen- Onderzoek…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
BM uMRD CR 3 maanden na het einde van de intensivering met
ibrutinib/obinutuzumab bij patiënten die geen CR hadden of een detecteerbare
MRD hadden op combinatie ibrutinib en venetoclax
Secundaire uitkomstmaten
- Beste BM MRD-niveau op protocol
- MRD-niveau in BM en PB op verschillende tijdstippen op protocol en in
follow-up
- Beste respons volgens IWCLL op protocol
- Respons volgens IWCLL op verschillende tijdstippen
- Respons volgens Deauville-criteria op PET-scan op verschillende tijdstippen
- Progressie vrije overleving (PFS), gedefinieerd als tijd vanaf registratie 1
en vanaf registratie 2 tot progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook,
wat het eerst komt
- Event free survival (EFS), gedefinieerd als de tijd vanaf registratie 1 en
vanaf registratie 2 tot start van een **nieuwe CLL-behandeling, progressie of
overlijden, wat zich het eerst voordoet
- Algemene overleving (OS), gedefinieerd als tijd vanaf registratie 1 en vanaf
registratie 2 tot overlijden door welke oorzaak dan ook
- Behandelingsvrij interval (TFI), gedefinieerd als de datum van de laatste
protocolbehandeling tot de datum van start van de eerste CLL-behandeling buiten
het protocol, of overlijden door een oorzaak die het eerst komt
- Voorspellende waarde van prognostische markers bij diagnose op uMRD en ORR
volgens IWCLL en Deauville-criteria aan het einde van ibrutinib / venetoclax en
ibrutinib / obinutuzumab
- CTCAE-graad >= 2 toxiciteit
- IWCLL hematologische graad >=2 toxiciteit
Verkennende eindpunten
- MRD-niveau in BM en PB op verschillende tijdstippen op protocol en in
follow-up met nieuwe technieken
- Kwantificering van laesies op 18F-FDG PET-CT op verschillende tijdstippen
- Aantal CLL-cellen in LN-biopsie en FNA
- Immuuncel subsets en functie op verschillende tijdstippen
- QoL op verschillende tijdstippen op protocol en in follow-up
Achtergrond van het onderzoek
De BCL-2-antagonist venetoclax, met name indien gecombineerd met een
CD20-antilichaam, bleek zeer actief te zijn bij het opruimen van chronische
lymfatische leukemie (CLL) cellen in perifeer bloed (PB) en beenmerg (BM), maar
minder in lymfeklieren (LN), waarschijnlijk vanwege de overvloedige expressie
van extra anti-apoptotische eiwitten in het LN-compartiment. Onze hypothese is
dat doordat leukemie cellen door ibrutinib gedwongen worden de LN te verlaten,
ze niet kunnen ontsnappen aan de apoptose-initiërende effecten van venetoclax,
waardoor de combinatie van deze geneesmiddelen zeer effectief is. Voorlopige
gegevens van meerdere lopende onderzoeken over deze combinatie zijn inderdaad
veelbelovend, met niet alleen superieure percentages niet-detecteerbare
minimale residuele ziekte (uMRD) dan andere ibrutinib-combinaties, maar
misschien nog belangrijker, het bereiken van complete LN respons bij de
meerderheid van de patiënten. Toch wordt ook bij deze combinatie verwacht dat
een significante subgroep patiënten met detecteerbare MRD blijft. Een recente
studie toonde aan dat 6 cycli van obinutuzumab, gegeven na minstens 1 jaar
ibrutinib, resulteerden in MRD-conversie bij een aanzienlijk deel van de
patiënten (50%). De precieze invloed, timing en samenspel van venetoclax,
ibrutinib en obinutuzumab op het opruimen van CLL-cellen in verschillende
compartimenten (PB, BM, LN), en het bereiken van uMRD en volledige remissie
(CR) zijn niet goed bekend.
Daarom hebben we een studie opgezet om te evalueren of patiënten die geen CR
hebben of detecteerbare MRD hebben na 12 maanden combinatiebehandeling met
ibrutinib en venetoclax (15 maanden totale behandeling inclusief drie maanden
ibrutinib lead-in) kunnen worden omgezet in uMRD CR met nog eens 6 cycli
obinutuzumab in combinatie met ibrutinib. Naast de werkzaamheid, zoals gemeten
aan de hand van het niet-detecteerbare MRD-percentage, zal de nadruk van deze
studie liggen op de klaring van verschillende compartimenten (PB, BM, LN) op
verschillende tijdstippen op het protocol en in de follow-up. Bovendien wordt
rekening gehouden met het toxiciteitsprofiel.
Doel van het onderzoek
Primair doel
- Om de werkzaamheid van 6 cycli ibrutinib/obinutuzumab te evalueren bij het
converteren van patiënten die geen CR hebben of die detecteerbare MRD hebben op
combinatie ibrutinib en venetoclax in uMRD (BM) CR.
Secundaire doelen
- Onderzoek naar de kinetiek van CLL-klaring op protocol en in follow-up binnen
de verschillende compartimenten (PB, BM, LN) door middel van reguliere
testmethoden (MRD, PET-CT en BM)
- Om de conventionele respons en resultaten te meten van de combinatie
ibrutinib/venetoclax en intensivering met ibrutinib/obinutuzumab
- Evaluatie van prognostische parameters voor respons op ibrutinib/venetoclax
en intensivering met ibrutinib/obinutuzumab
- Evaluatie van de veiligheid van ibrutinib/venetoclax en intensivering met
ibrutinib/obinutuzumab
Verkennende doelen
- Onderzoek naar de kinetiek van CLL-klaring op protocol en in follow-up binnen
verschillende compartimenten (PB, BM, LN) door nieuwe testmethoden (MRD,
PET-CT, fine needle aspirate (FNA) van LN)
- Om de impact op de immuniteit (bijvoorbeeld expressie van CD20 en CXCR4 /
CD5) van ibrutinib/venetoclax en intensivering met ibrutinib/ obinutuzumab te
evalueren.
Kwaliteit van leven (QoL) evalueren tijdens en na ibrutinib/venetoclax en
intensivering met ibrutinib/obinutuzumab.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is opgezet als een niet-gerandomiseerd, niet-vergelijkende fase
2-onderzoek
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten ontvangen 3 cycli lead-in met ibrutinib 420 mg/dag. Hierna zullen patiënten doorgaan met 13 inductiecycli (inclusief één brugcyclus) waarin ibrutinib 420 mg/dag en venetoclax 400 mg/dag worden gecombineerd (inclusief een verhoging van 5 weken). Patiënten die geen CR hebben of een detecteerbare MRD hebben na 15 cycli (inductie van 3 cycli en 12 cycli) zullen doorgaan met 6 intensificatiecycli ibrutinib in combinatie met obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 voor de eerste cyclus en met obinutuzumab dag 1 voor de volgende 5 cycli.
Inschatting van belasting en risico
De ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën heeft geleid tot nieuwe
chemovrije behandelingsopties met betere PFS dan chemo-immunotherapie,
weerspiegeld in een hoog percentage CR of uMRD. Met de tijd gelimiteerde
chemovrije combinatiebehandeling ibrutinib / venetoclax bereikt een subset van
patiënten echter nog steeds niet het doel van CR met uMRD. Intensivering met
ibrutinib / obinutuzumab zal waarschijnlijk het percentage patiënten verhogen
dat CR bereikt met uMRD, wat zich naar verwachting zal vertalen in betere PFS
en OS. Belangrijke bijwerkingen van ibrutinib zijn de neiging tot bloeden en
atriumfibrilleren. Het risico op tumorlysissyndroom (TLS) in geval van hoge
tumorbelasting met venetoclax wordt verminderd door de inleidende behandeling
met ibrutinib als monotherapie. Obinutuzumab heeft een risico op
infusiegerelateerde reacties (IRR), die minder frequent optreden wanneer het
wordt gegeven in combinatie met ibrutinib.
Het risico van venapunctie, BM-biopsie, LN-biopsie / aspiratie en PET-CT-scan
is minimaal. Ongemak door BM- en LN-biopsie / aspiratie is aanzienlijk maar
tijdelijk. Uit deze procedures zal belangrijke kennis worden opgedaan voor het
monitoren van ziekten door de diepte van de respons te beoordelen.
Publiek
HOVON Centraal Bureau, VUMC, De boelelaan 1118
Amsterdam 1081 HZ
NL
Wetenschappelijk
HOVON Centraal Bureau, VUMC, De boelelaan 1118
Amsterdam 1081 HZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Gedocumenteerde CLL of SLL die behandeling vereisen volgens IWCLL-criteria,
inclusief minimaal vereiste markers (CD5 / CD19 / CD23 drievoudig positief met
beperking van de lichte keten);
• WHO-prestatiestatus 0-3, stadium 3 alleen indien toe te schrijven aan CLL /
SLL;
• Geen voorafgaande behandeling voor CLL / SLL; voorafgaande behandeling met
rituximab in het kader van een andere indicatie is toegestaan
• Leeftijd minstens 18 jaar;
• Adequate BM-functie gedefinieerd als:
- Hb> 5 mmol / l of Hb> 8 g **/ dL
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 0,75 x 109 / L of 750 / µL
- Aantal bloedplaatjes >= 50 x 109 / L of 50.000 / µL
Tenzij rechtstreeks te wijten aan CLL / SLL-infiltratie van het BM, bewezen
door BM-biopsie;
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (MDRD) of geschatte
creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml / min (Cockcroft-Gault );
Let op: als eGFR of CrCl <50 ml / min is, moet de patiënt als een hoog risico
op TLS worden beschouwd
• Adequate leverfunctie :
- Serum aspartaat transaminase (ASAT) en alanine transaminase (ALAT) <= 3,0 x ULN
- Bilirubine <=1,5 **x ULN (tenzij de stijging van bilirubine te wijten is aan
het syndroom van Gilbert of aan niet-hepatische oorsprong);
• Protrombinetijd (PT) / Internationale normale verhouding (INR) <1,5 x ULN en
geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN;
• Negatief serologisch onderzoek op hepatitis B-virus (hepatitis
B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief en hepatitis B-kernantilichaam
(anti-HBc) negatief) en hepatitis C-virus (hepatitis C-antilichaam). Patiënten
die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis
B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam moeten een negatief
PCR-resultaat hebben vóór registratie. Degenen die PCR-positief zijn, worden
uitgesloten;
• Vermogen en bereidheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere
protocolvereisten;
• Patiënt is in staat om geïnformeerde toestemming te geven;
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Transformatie van CLL (transformatie van Richter);
• Andere maligniteiten dan CLL / SLL waarvoor momenteel systemische therapieën
nodig zijn of die niet worden behandeld met curatieve intenties of tekenen van
progressie vertonen na curatieve behandeling;
• Patiënt met betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel
• Bekende allergie voor xanthine-oxidaseremmers en / of rasburicase;
• Intolerantie voor exogene eiwittoediening;
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op
gehumaniseerde of murine monoklonale antilichamen. Bekende gevoeligheid of
allergie voor murine producten;
• Actieve schimmel-, bacteriële en / of virale infectie die systemische
therapie vereist;
• Gelijktijdige ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoening (bijv.
ongecontroleerde: infectie, auto-immuunhemolyse, immuuntrombocytopenie,
diabetes, hypertensie, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie enz.);
• Patiënt waarvan bekend is dat hij/zij hiv-positief is;
• Patiënt die behandeling nodig heeft met een sterke cytochroom P450 (CYP)
3A-remmer of antistollingstherapie met warfarine of fenoprocoumon of andere
vitamine K-antagonisten;
• Beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de
registratie;
• Ernstige hart- en vaatziekten (aritmieën die chronische behandeling vereisen,
congestief
hartfalen of symptomatische ischemische hartziekte) (CTCAE graad III-IV);
• Ernstige longdisfunctie (CTCAE graad III-IV);
• Patiënt met Child Pugh C
• Ernstige neurologische of psychiatrische ziekte (CTCAE graad III-IV);
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Gebruik van een ander experimenteel medicijn of therapie binnen 28 dagen
voorafgaand aan registratie
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Steroïde therapie binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie, met
uitzondering van geïnhaleerde steroïden voor astma, topische steroïden,
steroïden tot 20 mg dosisequivalenten prednisolon per dag om
auto-immuunfenomenen te beheersen, of vervangende / stresscorticosteroïden;
• Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven.;
• Vruchtbare mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij: (1)
chirurgisch steriel of >= 2 jaar na het begin van de menopauze, en / of (2)
bereid om een **zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de
studiebehandeling en bij vrouwelijke patiënten gedurende 3 maanden na het einde
van de inductiebehandeling en 18 maanden na het einde van de behandeling met
obinutuzumab en mannelijke patiënten gedurende 6 maanden na het einde van de
behandeling; • Huidige deelname aan andere klinische proeven;
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand die
mogelijk belemmert
naleving van het studieprotocol en follow-upschema.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002528-34-NL |
| CCMO | NL70874.018.19 |