Een open-label, multicenter, gerandomiseerd fase 2b-onderzoek met twee groepen om de klinische werkzaamheid en veiligheid van OHB-607 te evalueren in vergelijking met neonatale standaardzorg voor de preventie van bronchopulmonale dysplasie, de meest voorkomende oorzaak van chronische longziekte bij prematuriteit.

Extreem vroeggeboren baby's lopen een zeer hoog risico op het ontwikkelen van
morbiditeiten zoals BPD, intraventriculaire bloeding (IVH) en retinopathie van
prematuriteit (ROP), wat vaak resulteert in premature baby's met een extreem
laag geboortegewicht, risico op later overlijden of neurocognitieve
stoornissen. In een retrospectieve analyse van 12.050 extreem vroeggeboren
baby's in de VS, was het frequent voorkomen van deze drie morbiditeiten
geassocieerd met een stapsgewijze toename van mortaliteit, heropnames, duur van
de ziekenhuisopnames en kosten. Hoewel de overlevingskansen van baby's met
borderline-levensvatbaarheid de afgelopen jaren sterk zijn verbeterd, blijven
deze baby's het risico lopen een breed scala aan neonatale en langdurige
complicaties te ontwikkelen.

Wanneer te vroeg geboren baby's geen natuurlijke intra-uteriene omgeving
hebben, verliezen ze belangrijke factoren die normaal in de baarmoeder aanwezig
zijn, zoals eiwitten, groeifactoren en cytokines. Er is aangetoond dat IGF-1
zo'n factor is die wordt geïntroduceerd dooropname uit de placenta of uit het
vruchtwater. Middelen zoals IGF-1 die de orgaanontwikkeling bevorderen en groei
stimuleren bij extreem premature baby's, hebben dus het potentieel om meerdere
complicaties van vroeggeboorte aan te pakken.

OHB-607 (Mecaserminerinfabate; rhIGF-1/rhIGFBP-3 [voorheen bekend als SHP607])
is een recombinante menselijke variant van het van nature voorkomende eiwit
complex van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1) en het meest voorkomende
bindende eiwit , insuline-achtige groeifactor bindend eiwit 3 (IGFBP-3). Een
toename van IGF-1 spiegels in het bloed door toediening van OHB-607 kan de
incidentie van BPD en andere complicaties van extreme vroeggeboorte
verminderen. Dit zou de enige voorkomende preventie farmacologische therapie
zijn die een asbolute afname van de incidentie van matige of ernstige BPD en
een absolute afname van de incidentie van IVH kan bewerkstellen in extreem
vroeggeboren baby's, wat zich vertaalt in een verbetering van de lange-termijn
long- en neurologische uitgangspunten van deze patienten.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515914-41-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van deze studie is om het effect van OHB-607 op vermindering
van de last van CLD, zoals blijkt uit een vermindering van de incidentie van
ernstige BPD (zoals gedefinieerd door de gewijzigde NICHD-ernstgraad) op 36
weken (±3 dagen) PMA, of overlijden op of na 36 weken PMA, afhankelijk van wat
zich voordoet eerst in vergelijking met de SNC-groep.

De belangrijkste secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
• Het beoordelen van het effect van OHB-607 op het verminderen van de last van
CLD, zoals blijkt uit een verkorting van de tijd tot het definitief afbouwen
van RTS tot en met 12 maanden CA, vergeleken met de SNC-groep.
• Het beoordelen van het effect van OHB-607 op het verminderen van de last van
CLD, zoals blijkt uit een vermindering van de incidentie van graad 2 en graad 3
(ernstig) BPS na 36 weken (±3 dagen) PMA, of overlijden, afhankelijk van wat
zich het eerst voordoet vergeleken met de SNC-groep, zoals geclassificeerd
volgens Jensen et al., 2019.
• Het beoordelen van het effect van OHB-607 op het optreden van ernstige (graad
3 en 4) IVH vóór 40 weken PMA, zoals beoordeeld door CUS in vergelijking met de
SNC-groep.
• Het beoordelen van het effect van OHB-607 op het optreden van ernstige ROP
(fase 3 en hoger) tot 40 weken PMA in vergelijking met de SNC groep.
• Het beoordelen van het effect van OHB-607 op chronische respiratoire
uitkomsten te beoordelen gemeten door de CLDPSS in vergelijking met de
SNC-groep na 12 maanden CA.

De proefpersonen zullen willekeurig en op een open-label basis per locatie
worden toegewezen aan behandeling met OHB-607 (400 µg/kg/24 uur) of standaard
neonatale zorg krijgen in een verhouding van 1:1. De standaard neonatale zorg
wordt bepaald op basis van de toestand van de individuele premature zuigeling
en het klinische oordeel van de behandelend arts, en kan onder meer
interventies voor thermoregulatie, bloeddrukondersteuning,
ademhalings-/ventilatieondersteuning, voedingsondersteuning en behandeling van
infecties omvatten. Aangezien de benodigde medische zorg per premature
zuigeling kan verschillen, moeten naast de specifieke parameters in het
protocol ook de procedures van de lokale neonatale intensive care unit (NICU)
en het oordeel van de onderzoeker worden gevolgd.

Proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan behandeling met OHB-607,
zullen een continue IV-infusie krijgen, beginnend binnen 24 uur na de geboorte,
zodra alle basislijn-beoordelingen zijn afgerond. Het onderzoeksmiddel zal
toegediend blijven worden tot 29 weken +6 dagen PMA, wanneer de endogene
IGF-1-productie bij de proefpersoon als voldoende wordt beschouwd voor behoud
van fysiologische IGF-1-serumconcentraties die overeenkomen met de GA. Infusie
van het onderzoeksmiddel kan worden gestaakt vóór 29 weken +6 dagen PMA als
IV-toediening niet mogelijk is volgens het klinische oordeel van de onderzoeker
of wanneer de verantwoordelijke arts om andere medische redenen besluit dat
infusie van het onderzoeksmiddel moet worden gestaakt of dat de middenlijn moet
worden verwijderd.

Met de ingang van Protocol Amendement 2.1 dd 30Aug2022, krijgen alle
proefpersonen die gerandomiseerd zijn om OHB-607 te krijgen, nu de dosis van
400 g/kg/24 uur. De rationale voor deze hogere dosis is te vinden in sectie
6.2.6 van het protocol. Er zal stratificatie worden toegepast om proefpersonen
met een lagere GA en hogere GA in te schrijven in een verhouding van ongeveer
60:40. Een 60:40-inschrijvingsstrategie zal profiteren van de hogere incidentie
van ernstige BPD in de lagere GA-subgroep, waardoor het totale aantal
proefpersonen dat nodig is om een **vermindering van 20% in ernstige BPD aan te
tonen bij proefpersonen die OHB-607 krijgen, gunstig wordt verminderd ten
opzichte van SNC. Locaties die geen FAST IGF-1-metingen kunnen uitvoeren, mogen
proefpersonen met een lagere GA pas inschrijven nadat de DSMB de IGF-1-niveaus
heeft beoordeeld die zijn gemeten via FAST IGF-1, wanneer de twintigste
proefpersoon in de lagere GA-groep is behandeld met OHB-607 gedurende 14 dagen
en 20 proefpersonen zijn behandeld met SNC.

Het onderzoek zal in twee delen worden uitgevoerd (deel A en B). Deel A is
voltooid wanneer alle proefpersonen PMA van 40 weken bereiken, of worden
ontslagen uit, of worden overgebracht van, de medische of intensive
care-afdeling voor pasgeborenen, pasgeborenen of gelijkwaardige ziekenhuizen of
naar een niet-gelieerde medische zorgafdeling of faciliteit, zich terugtrekken
uit het onderzoek of overlijden , wat het eerst komt. Er zullen veiligheids- en
werkzaamheidsanalyses worden uitgevoerd en op basis van deze gegevens wordt een
klinisch onderzoeksrapport opgesteld.

Na ontslag zullen klinische bezoeken in deel B plaatsvinden na 6, 12 en 24
maanden CA (allemaal ±4 weken). Daarnaast zullen er gedurende de eerste 3
maanden (elke ±1 week) en na 9, 15, 18 en 21 maanden (alle ±4 weken)
maandelijks telefonische follow-upgesprekken worden gehouden CA (assessments
kunnen ook persoonlijk worden ingevuld indien samenvalt met een standaard
ziekenhuisafspraak). Deel B is voltooid wanneer alle proefpersonen 24 maanden
CA hebben bereikt, zich terugtrekken uit het onderzoek, overlijden of verloren
gaan voor follow-up, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

De onafhankelijke DSMB zal zorgen voor een periodieke, onafhankelijke
beoordeling en beoordeling van veiligheidsgegevens om de belangen en veiligheid
van de proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen te waarborgen. wanneer de
twintigste proefpersoon in de lagere GA-groep gedurende 14 dagen is behandeld
met OHB-607 en ongeveer 20 proefpersonen zijn ingeschreven in SNC. Alleen sites
die FAST IGF-1 kunnen uitvoeren, zullen voorafgaand aan deze beoordeling worden
opgenomen. Bovendien zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd voor
nutteloosheid door een Interim Analysis Review Committee (IARC) nadat 50%
gerandomiseerde proefpersonen 36 weken PMA hebben bereikt.

De OHB-607-dosis 400 μg/kg/24 uur zal via continue intraveneuze (i.v.) infusie worden toegediend beginnend binnen 24 uur na de geboorte, zodra alle basislijn-beoordelingen zijn afgerond. Het onderzoeksmiddel zal toegediend blijven worden tot 29 weken +6 dagen PMA.

Extreem premature zuigelingen lopen een hoog risico op complicaties van extreme
vroeggeboorte, wat kan leiden tot een kortere levensverwachting en langdurige
handicaps. Ondanks recente stijgingen in de overlevingskansen van premature
baby's met minimale levensvatbaarheid, is de noodzaak om complicaties van
extreme vroeggeboorte te voorkomen groot. In deze studie worden proefpersonen
onderworpen aan verschillende studieprocedures om het effect van OHB-607 te
bepalen. De onderzoeksprocedures zijn voornamelijk niet-invasief (bijv.
vragenlijsten) of zijn een uitbreiding van de invasieve procedures die al
worden uitgevoerd vóór de standaardzorg (bijv. vaker bloed afnemen). Resultaten
van eerdere onderzoeken met OHB-607 laten een positief risico-batenprofiel
zien. Daarom is de sponsor van mening dat de beschikbare veiligheidsinformatie
uit niet-klinische en klinische onderzoeken met OHB-607 de voortzetting van
onderzoek bij extreem premature baby's ondersteunt.