Deel 1: Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van BIIB105 bij deelnemers met amyotrofische laterale sclerose (ALS) of poly-CAG-uitbreiding (polyQ)-ALS.Deel 2: Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel 1: Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's) en ernstige gebeurtenissen
Bijwerkingen (SAE's)
Deel 2: Aantal deelnemers met AE's en SAE's
Secundaire uitkomstmaten
Deel 1: De secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de
farmacokinetische (PK) profiel in serum en hersenvocht (CSF), en om het te
evalueren biomarkereffect van BIIB105 bij deelnemers met ALS of polyQ-ALS.
Delen 1 en 2: De secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de PK op de
lange termijn profiel van BIIB105 in serum en CSF van deelnemers met ALS of
polyQALS; om het langetermijnbiomarkereffect van BIIB105 te evalueren in
deelnemers met ALS of polyQ-ALS, en, waar relevant, om de
impact van eerdere start van BIIB105 (d.w.z. aan het begin van deel 1)
vergeleken met vertraagde start van BIIB105 (d.w.z. aan het begin van deel 2)
op biomarkers; om het langetermijneffect van BIIB105 op klinische metingen te
evalueren functioneren en, waar relevant, om de impact van een eerdere start
van het initiatief te beoordelen
BIIB105 (d.w.z. aan het begin van deel 1) vergeleken met een vertraagde start
van
BIIB105 (d.w.z. aan het begin van deel 2) over metingen van de klinische
functie.
Deel 1:
1. Serumconcentratie van BIIB105
2. CSF-concentraties van BIIB105
3. Gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig
(AUCinf)
4. Gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve van tijdstip nul tot tijdstip
van de laatste meetbare concentratie (AUClast)
5. Maximaal waargenomen serumconcentratie (Cmax)
6. Tijd om de maximale waargenomen serumconcentratie (Tmax) te bereiken
7. Eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) in serum
8. Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in plasmaniveaus van
neurofilament lichte keten
(NfL)
Geïntegreerde onderdelen 1 en 2:
1.CSF Via PK-concentratie van BIIB105
2. Serum PK-concentratie van BIIB105
3. Verandering van de basislijn van deel 1 (cohorten D1, D2) of de basislijn
van deel 2 (cohorten A, B, C1, C2) in plasmaniveaus van NfL
4. Verandering van de basislijn van deel 1 (cohorten D1, D2) of de basislijn
van deel 2 (cohorten A, B, C1, C2) in langzame vitale capaciteit (SVC)
5. Verandering van de basislijn van deel 1 (cohorten D1, D2) of de basislijn
van deel 2 (cohorten A, B, C1, C2) in de functionele beoordeling van
amyotrofische laterale sclerose
Schaal - Herziene (ALSFRS-R) score
6. Verandering van de basislijn van deel 1 (cohorten D1, D2) of de basislijn
van deel 2 (cohorten A, B, C1, C2) in spierkracht, zoals gemeten met een
handheld
Dynamometrie (HHD)
7. Tijd tot overlijden of permanente ventilatie
8. Tijd tot de dood
9. Tijd tot overlijden, inclusief gegevens over de vitale status na het staken
van het onderzoek of het voltooien van het onderzoek
Achtergrond van het onderzoek
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een ziekte die de geleidelijke afbraak
veroorzaakt van de zenuwcellen die de spieren aansturen (ook wel motorneuronen
genoemd) zodat deze afsterven. Motorneuronen zijn verantwoordelijk voor de
beweging van de spieren. Bij patiënten met ALS gaat door het afsterven van de
motorneuronen de controle over de spierbeweging verloren. Bij de meeste
patiënten is de oorzaak van ALS niet bekend en artsen beschrijven patiënten in
deze groep als patiënten met 'sporadische ALS'. In een bepaalde kleine groep
ALS-patiënten kan de ziekte tenminste gedeeltelijk worden veroorzaakt door een
mutatie van een gen dat ataxine-2 (ATXN2) wordt genoemd, dit staat ook wel
bekend als 'polyQ'-ALS. Het is aangetoond dat mensen met een mutatie in het
ATXN2-gen (polyQ-mutaties genoemd) een hoger risico hebben op het ontwikkelen
van een meer agressieve vorm van ALS. Uit dieronderzoeken kwam naar voren dat
afnemende hoeveelheden ATXN2 verband hielden met een verhoogde overleving en
verbeterde motorische functie bij muizen.
BIIB105 is een nieuw antisense-oligonucleotide (ASO) dat ontwikkeld wordt voor
de behandeling van ALS. De ASO richt zich op ATXN2-mRNA voor de afbraak, als
een middel om de hoeveelheid ATXN2-eiwit te verminderen.
Doel van het onderzoek
Deel 1: Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van BIIB105 bij deelnemers met amyotrofische laterale sclerose
(ALS) of poly-
CAG-uitbreiding (polyQ)-ALS.
Deel 2: Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van BIIB105 op lange termijn bij deelnemers met ALS of
polyQ-ALS.
Deel 1 en 2: Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van BIIB105 op lange termijn bij deelnemers met ALS of
polyQ-ALS.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase
1-evaluatie met meervoudige oplopende doses van de veiligheid, verdraagbaarheid
en PK van BIIB105, IT toegediend aan ongeveer 70 deelnemers
(48 deelnemers met ALS en 22 deelnemers met polyQ-ALS) op ongeveer 13
onderzoekslocaties wereldwijd. Er worden maximaal 4 dosisniveaus BIIB105 in
maximaal 5 keer toegediend, verspreid over ongeveer 3 maanden.
In aanvulling daarop moeten deelnemers met polyQ-ALS (cohort D2) een
inloopperiode voor het natuurlijk beloop voltooien van 4 maanden of langer
(inclusief de keuringsperiode) voordat toediening kan plaatsvinden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deelnemers met ALS: • Cohort A: 5 mg BIIB105 (6 deelnemers ) of placebo (2 deelnemers) • Cohort B: 20 mg BIIB105 (6 deelnemers) of placebo (2 deelnemers) • Cohort C1: 60 mg BIIB105 (9 deelnemers) of placebo (3 deelnemers) • Cohort D1: 120 mg BIIB105 (15 deelnemers) of placebo (5 deelnemers) Deelnemers met polyQ-ALS: • Cohort C2: 60 mg BIIB105 (3 deelnemers) of placebo (1 deelnemer) • Cohort D2: 120 mg BIIB105 (12 deelnemers) of placebo (6 deelnemers) In elk cohort krijgen de deelnemers om de 2 weken (op dag 1, 15 en 29) 3 oplaaddoses toegediend, gevolgd door 2 onderhoudsdoses die eens in de 4 weken (op dag 57 en 85) worden toegediend; dit komt neer op een totaal van 5 doses in ongeveer 12 weken.
Inschatting van belasting en risico
Het is niet de verwachting dat deelnemers therapeutisch voordeel hebben van
deelname aan het onderzoek. Het onderzoek is opgezet met de juiste
dosisescalatie, veiligheidsmonitoring en stopregels om de risico's voor de
deelnemers tot een minimum te beperken.
De resultaten van dit onderzoek kunnen belangrijke inzichten bieden in de
ontwikkeling van een ziektemodificerende therapie voor ALS. Dit is het eerste
onderzoek bij mensen ('first-in-human'), dus het risico bij de mens is
onbekend.
Niet-klinisch onderzoek met ATXN2-homozygote knock-out muizen lijkt te wijzen
op een mogelijk verband tussen ATXN2-reductie en risico's op metabole
complicaties (obesitas op volwassen leeftijd en insulineresistentie) en
subtiele neurologische tekortkomingen zoals motorische hyperactiviteit en
abnormale angstconditionering [Huynh 2009; Kiehl 2006; Lastres-Becker 2008].
Menselijke gegevens uit de database van genoombrede associatiestudies lijken
erop te wijzen dat variatie in ATXN2 in verband gebracht zou kunnen worden met
veranderingen in bloeddruk en cardiometabole fenotypes [Auburger 2014]. Op
basis van niet-klinisch veiligheidsonderzoek bij NHP's (niet-humane primaten)
werd het niveau waarbij schadelijke effecten ontstaan vastgesteld op 60 mg, op
grond van ernstige, maar omkeerbare en controleerbare klinische tekenen: 1 van
de 3 dieren vertoonden een verhoogde spiertonus, spasmen in het hele lichaam en
tremoren waarvoor toediening van diazepam vereist was. Na 24 uur was het dier
volledig hersteld. In toxicologisch onderzoek werden geen negatieve metabole
effecten waargenomen. De deelnemers worden in de klinische omgeving
gecontroleerd met neurologische en lichamelijke onderzoeken en zorgvuldige
monitoring van de bloedchemie, naast andere veiligheidsbeoordelingen.
Hoewel LP over het algemeen als een veilige procedure wordt beschouwd, kunnen
er bij een deel van de patiënten bepaalde complicaties optreden. Deze kunnen
bestaan uit, maar zijn niet beperkt tot, rugpijn, hoofdpijn, misselijkheid,
infectie, bloedingen, radiculaire pijnklachten en gevoelloosheid, en een blauwe
plek of letsel op de injectieplaats. Deze potentiële risico's kunnen worden
beperkt door het gebruik van atraumatische naalden, het vermijden van
gecontra-indiceerde geneesmiddelen en het testen van stollingsparameters en
aantal bloedplaatjes voorafgaand aan de procedure. Een belangrijke mogelijke
complicatie van een lumbaalpunctie is het optreden van een levensbedreigende
cerebrale hernia.
Publiek
Innovation House, 70 Norden Road 70
Maidenhead SL6 4AY
GB
Wetenschappelijk
Innovation House, 70 Norden Road 70
Maidenhead SL6 4AY
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Belangrijkste inclusiecriteria:
Deel 1:
- Vermogen van de deelnemer om het doel en de risico's van het onderzoek te
begrijpen en geïnformeerde toestemming aan te geven, en het vermogen van de
deelnemer of de wettelijke vertegenwoordiger van de deelnemer om ondertekende
en gedateerde geïnformeerde toestemming en toestemming te geven om beschermde
gezondheidsinformatie te gebruiken in overeenstemming met nationale en lokale
privacyregels.
- Alle vrouwen die zwanger kunnen worden en alle mannen moeten ervoor zorgen
dat zeer effectieve anticonceptie wordt gebruikt tijdens het onderzoek en
gedurende ten minste 6 maanden voor vrouwelijke deelnemers en 8 maanden voor
mannelijke deelnemers na hun laatste dosis onderzoeksbehandeling.
- Geen bekende aanwezigheid of familiegeschiedenis van mutaties in de dismutase
1 (SOD1) of gefuseerde sarcoomgenen (FUS).
- Deelnemers aan cohorten A, B, C1 en D1 moeten voldoen aan de door het
laboratorium ondersteunde waarschijnlijke, waarschijnlijke of definitieve
criteria voor het diagnosticeren van ALS volgens de criteria van de World
Federati of Neurology El Escorial (herzien volgens de Airlie House Conference
1998 [Brooks 2000] ). Deelnemers aan Cohort C2 en D2 moeten aan een van de
voorafgaande voorwaarden voldoen, maar mogen ook alleen voldoen aan klinisch
mogelijke criteria voor het diagnosticeren van ALS, of zwakte vertonen die kan
worden toegeschreven aan ALS in de aanwezigheid van tussenliggende herhalingen
van ataxine-2-eiwit (ATXN2).
- Bij deelnemers aan cohorten C2 en D2 werd bevestigd dat de intermediaire
cytosineadenine-uanine/cytosine-adenine-adenine (CAG/CAA) herhaalde expansie
zich herhaalt in het ataxine-2-gen of RNA (ATXN2)-gen, zoals gedefinieerd door
ten minste 1 allel dat 30 tot 33 draagt. CAG/CAA-herhalingen.
- Criteria voor langzame vitale capaciteit (SVC):
- Bij deelnemers in cohorten A, B, C1 en D1, SVC >=60% van de voorspelde waarde,
gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en lengte (vanuit zittende positie).
- Bij deelnemers in cohorten C2 en D2, SVC >=50% van de voorspelde waarde,
gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en lengte (vanuit zittende positie).
- Als de deelnemer riluzol gebruikt, moet de deelnemer gedurende >=30 dagen
voorafgaand aan dag 1 een stabiele dosis hebben gehad en naar verwachting op
die dosis blijven tot het laatste onderzoeksbezoek, tenzij de onderzoeker
bepaalt dat de behandeling om medische redenen moet worden stopgezet. mag
tijdens het onderzoek niet opnieuw worden gestart.
- Deelnemers die bij aanvang van het onderzoek gelijktijdig edaravone
gebruiken, moeten gedurende >=60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling (dag 1) een stabiele dosis hebben. Deelnemers die
gelijktijdig edaravone gebruiken, moeten bereid zijn om gedurende het hele
onderzoek met hetzelfde doseringsschema door te gaan, tenzij de onderzoeker
bepaalt dat de behandeling met edaravone om medische redenen moet worden
stopgezet. In dat geval mag het tijdens het onderzoek niet opnieuw worden
gestart. Edaravone mag niet worden toegediend op de doseringsdagen van dit
onderzoek.
- Screeningswaarden van stollingsparameters, waaronder het aantal
bloedplaatjes, de International Normalised Ratio (INR), de protrombinetijd (PT)
en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), moeten binnen normale
grenzen liggen.
- Heeft een informant/verzorger die, naar het oordeel van de Onderzoeker,
frequent en voldoende contact heeft met de deelnemer om bij screening
nauwkeurige informatie te kunnen geven over de cognitieve en functionele
mogelijkheden van de deelnemer.
Deel 2:
- Vermogen van de deelnemer om het doel en de risico's van het onderzoek te
begrijpen en geïnformeerde toestemming aan te geven, en het vermogen van de
deelnemer of de wettelijke vertegenwoordiger van de deelnemer om ondertekende
en gedateerde geïnformeerde toestemming en toestemming te geven om beschermde
gezondheidsinformatie te gebruiken in overeenstemming met nationale en lokale
privacyregels
- Deelnemers moeten onderzoek 275AS101 deel 1 tot en met week 25 hebben
voltooid (bezoek op dag 175 voor cohorten A, B, C1, C2; bezoek op dag 176 voor
cohorten D1, D2).
- Deelnemers uit cohorten A, B, C1 en C2 moeten een wash-out van >=16 weken
hebben tussen de laatste dosis onderzoeksbehandeling ontvangen in onderzoek
275AS101 deel 1 en de eerste dosis BIIB105 ontvangen in onderzoek 275AS101 deel
2. Deelnemers uit cohorten D1 en D2 vereisen geen uitwasperiode.
- Als de deelnemer riluzol gebruikt, moet de deelnemer gedurende >= 30 dagen
vóór dag 1 een stabiele dosis hebben gehad en verwacht wordt dat hij die dosis
zal blijven gebruiken tot het laatste onderzoeksbezoek, tenzij de onderzoeker
bepaalt dat de behandeling om medische redenen moet worden stopgezet. mag niet
opnieuw worden opgestart tijdens de
studie.
- Deelnemers die bij aanvang van het onderzoek gelijktijdig edaravone
gebruiken, moeten gedurende >= 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling (dag 1) een stabiele dosis gebruiken. Deelnemers die
gelijktijdig edaravone gebruiken, moeten bereid zijn om gedurende het hele
onderzoek met hetzelfde doseringsschema door te gaan, tenzij de onderzoeker
bepaalt dat de behandeling met edaravone om medische redenen moet worden
stopgezet. In dat geval mag het tijdens het onderzoek niet opnieuw worden
gestart. Edaravone mag niet worden toegediend op de doseringsdagen van dit
onderzoek.
- Screeningswaarden van stollingsparameters, waaronder het aantal
bloedplaatjes, INR, PT en aPTT, moeten binnen normale grenzen liggen.
OPMERKING: Andere in het protocol gedefinieerde opnamecriteria kunnen van
toepassing zijn.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
Deel 1 :
- Geschiedenis of positief testresultaat bij screening op het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV).
- Huidige hepatitis C-infectie.
- Huidige hepatitis B-infectie.
- Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik <=6 maanden screening die
deelname aan het onderzoek zou beperken, zoals bepaald door de onderzoeker.
- Huidige of verwachte behoefte, naar de mening van de onderzoeker, aan een
diafragma-stimulatiesysteem tijdens de onderzoeksperiode.
- Aanwezigheid van tracheostomie.
- Bij deelnemers uit cohorten A, B, C1 en D1: voorgeschiedenis van een
hartinfarct, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
- Bij deelnemers uit cohorten A, B, C1 en D1: slecht gecontroleerde diabetes
mellitus type 1 of 2, gedefinieerd als HbA1c >=8% tijdens screening.
- Bij deelnemers in cohorten A, B en C1, prescreening ALSFRS-R-helling >- 0,4
punten/maand, waarbij prescreening ALSFRS-R-helling wordt gedefinieerd als:
(ALSFRS-R-score bij screening - 48) / (maanden vanaf de datum van begin van de
symptomen tot de datum van screening). Dit criterium is niet van toepassing op
cohorten C2, D1 en D2.
- Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel (inclusief
onderzoeksgeneesmiddelen voor ALS via programma's voor 'compassionate use') of
een biologisch middel binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden van het
onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat langer is, vóór de screening.
-Behandeling met een andere goedgekeurde ziektemodificerende therapie voor ALS
dan riluzol of edaravone binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden van de therapie,
afhankelijk van wat langer is, vóór voltooiing van de screening.
- Behandeling met een bloedplaatjesaggregatieremmer of antistollingstherapie
die niet veilig kan worden onderbroken voor een lumbale punctie (LP) volgens de
lokale zorgstandaard en/of institutionele richtlijnen, naar het oordeel van de
onderzoeker of voorschrijver.
- Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of momenteel borstvoeding geven en
die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
Deel 2:
- Geschiedenis of positieve testuitslag bij Screening op HIV. Als deelnemers
uit cohorten D1 en D2 die naadloos van Deel 1 naar Deel 2 zouden overgaan,
tijdens de screening voor Deel 2 positief testen op HIV, maar klinisch
symptomatisch zijn, kunnen zij zich naar goeddunken van de Onderzoeker
inschrijven voor Deel 2.
-Huidige hepatitis C-infectie. Als deelnemers uit cohorten D1 en D2 die
naadloos van Deel 1 naar Deel 2 zouden overgaan positief testen op hepatitis C
tijdens de screening voor Deel 2, maar klinisch asymptomatisch zijn, kunnen zij
zich naar goeddunken van de Onderzoeker inschrijven voor Deel 2.
- Huidige hepatitis B-infectie. Als deelnemers uit cohorten D1 en D2 die
naadloos van Deel 1 naar Deel 2 zouden overgaan positief testen op hepatitis B
tijdens de screening voor Deel 2, maar klinisch asymptomatisch zijn, kunnen zij
zich naar goeddunken van de Onderzoeker inschrijven voor Deel 2.
- Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik <= 6 maanden screening die
deelname aan het onderzoek zou beperken, zoals bepaald door de onderzoeker.
- Huidige of verwachte behoefte, naar de mening van de onderzoeker, aan een
diafragma-stimulatiesysteem tijdens de onderzoeksperiode.
- Bij deelnemers uit cohorten A, B, C1 en D1: voorgeschiedenis van een
hartinfarct, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
- Bij deelnemers uit cohorten A, B, C1 en D1: slecht gecontroleerde diabetes
mellitus type 1 of 2, gedefinieerd als HbA1c >= 8% tijdens screening.
-Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel (inclusief
onderzoeksgeneesmiddelen voor ALS via programma's voor 'compassionate use'; met
uitzondering van BIIB105) of een biologisch agens binnen 1 maand of 5
halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is,
vóór de screening.
- Behandeling met een bloedplaatjesaggregatieremmer of antistollingstherapie
die niet veilig kan worden onderbroken voor LP volgens de lokale zorgstandaard
en/of institutionele richtlijnen, naar het oordeel van de onderzoeker of
voorschrijver.
- Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of momenteel borstvoeding geven en
degenen die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
OPMERKING: Andere in het protocol gedefinieerde uitsluitingscriteria kunnen van
toepassing zijn.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-000207-36-NL |
| CCMO | NL73598.000.20 |