Master Protocol ter beoordeling van de veiligheid en de aanbevolen dosering voor fase 2 met autologe verbeterde NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR veranderde T-cellen van de volgende generatie, alleen of in combinatie met andere middelen, bij deelnemers met gevorderde tumoren (studie 209012)

Adoptieve T-cel therapie (ACT) is een therapeutische methode die gebruik maakt
van de eigen T-lymfocyten van de kankerpatiënt, die verkregen zijn via
leukaferese, genetisch gewijzigd zijn ter expressie van een tumorspecifieke
T-cel receptor (TCR) en die weer teruggegeven zijn aan de patiënt. Het doel is
om een T-cel immuunrespons te bewerkstelligen die gericht is tegen de tumor.
NY-ESO-1 en LAGE-1a antigenen zijn eiwitten die een verband hebben met de tumor
en die gevonden worden in diverse tumorsoorten, zoals niet-kleincellige
longkanker (NSCLC). Eerdere klinische studies met ACT met T-cellen die gericht
zijn tegen NY-ESO-1/LAGE-1a hebben objectieve responspercentages laten zien van
40-60 bij proefpersonen met een synoviaal sarcoom, een gemetastaseerd melanoom
en het multipele myeloom.
In 2020 zijn in Nederland twee klinische studies gestart met GSK3377794, een
vorm van ACT (studie 208467, NL70428.000.19 en studie 208471, NL69764.000.19).
GSK3377794 is in staat om een objectieve respons te bewerkstelligen in diverse
tumorsoorten. Dit ondersteunt de hypothese dat HLA- en antigeenexpressie
biomarkers zijn, die een populatie kenmerken die kan profiteren van GSK3377794.
Het huidige onderzoek is een platformstudie, waarin de effecten worden
bestudeerd van zogenoemde volgende generatie NY-ESO-1/LAGE-1a TCR
gemodificeerde T-cellen met een via vorderingen op technologisch gebied (incl.
modificatie van meerdere componenten) verbeterde werkzaamheid en/of met
innovaties bij de productie. Elke substudie wordt uitgevoerd met een ACT van de
volgende generatie alleen of in combinatie met andere middelen bij
HLA-A*02-positieve patiënten met een NY-ESO-1- en/of LAGE-1a positieve
gevorderde tumoren.

Op dit moment zijn er 2 substudies open:
Substudie 1: GSK3901961 bij een tevoren behandeld gevorderd gemetastaseerd of
inoperabel NY-ESO-1- en/of LAGE-1a-positief synoviosarcoom en tevoren
behandelde gevorderde NY-ESO-1- en/of LAGE-1a-positieve gemetastaseerde NSCLC.
Substudie 2: GSK3845097 bij een tevoren behandeld gevorderd NY-ESO-1- en/of
LAGE-1a-positief synoviosarcoom.

Protocolamendement 1 juli 2021: De belangrijkste redenen voor dit amendement
zijn (citaat uit het overzicht van de wijzigingen (pagina 3) in het protocol):
1. Changes to Substudy 1 and 2 Inclusion criteria relative to disease status
requirements to allow participants with advanced disease diagnosis to undergo
target expression screening; participants with evidence of radiological or
clinical disease progression will be able to undergo leukapheresis; initiation
of lymphodepletion will require evidence of disease progression from prior line
of therapy by RECIST v1.1.
2. Changes to Substudy 1 Inclusion and Exclusion criteria language relative to
prior lines of treatments for NSCLC participants to allow those who have
received any PD-1/PD-L1 checkpoint blockade therapy and, in the same or
different line of treatment, any platinum containing chemotherapy. NSCLC
participants with actionable genetic aberrations may also be included if they
have exhausted the targeted standard of care therapy.
3. Clarifications to Substudy 1 and 2 lymphodepleting chemotherapy dose
adjustments to ensure adequate consideration given to prior anti-cancer
therapies (systemic and radiation exposure), renal function (for fludarabine)
as well as use of adjusted body weight (for cyclophosphamide when necessary).
4. Allowing potential future inclusion of a limited number of patients who
progressed following clinical benefit (PR, CR, SD >=3 months) from infusion with
GSK3377794 (letetresgene autoleucel, lete-cel) on a GSK sponsored trial.

Protocolamendement 2 dd 04-11-2021; Belangrijkste wijzigingen:
1. Implementatie van extra maatregelen om de veiligheid te bewaken in lijn met
een recente Dear Investigator Letter en bijwerkingen.
2. Voor deelnemers die behandeld worden vanaf het huidige protocolamendement 2
wordt bij de chemotherapie op dag -7 tot -4 de dosering van cyclofosfamide
geoptimaliseerd en verminderd om het risico op acute en verlengde cytopenie te
verminderen met zo gering mogelijke gevolgen voor de werkzaamheid.
3. Voor deelnemers met NSCLC in substudie 1, cohort 2 wordt vanaf
protocolamendement 2 de chemotherapie aangepast om deze in lijn te brengen met
het schema voor de sarcoomindicaties. Was van dag -8 tot -5 en wordt van dag -7
tot -c4.
4. Toevoegen van myxoid/rondcel liposarcoom als 2e sarcoom indicatie.

Protocol amendement 4 dd 27-05-2022:
Dit amendement betreft het Master protocol en substudies 1 en 2 ( wereldwijd);
in de US betreft dit amendement tevens substudie 3. Protocolamendement 3 betrof
wijzigingen die betrekking hadden op substudie 3 die alleen in de US uitgevoerd
wordt.
Belangrijkste wijzigingen:
- Wijziging in- en exclusiecriteria; een gedetailleerd overzicht van de
wijzigingen treft u op pagina 2-4 van de schone versie van het Master protocol.
- Wijzigingen van het protocol amendement zijn verwerkt in het ICF

Primair:
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid en bepaling van de aanbevolen
dosering voor fase 2 (RP2D) van NY-ESO-1- en LAGE-1a-specifieke T-cellen, als
monotherapie of in combinatie met andere middelen, bij HLA-A*02-positieve
proefpersonen met NY-ESO-1- en/of LAGE-1a positieve solide tumoren.
Secundair:
Evaluatie van de werkzaamheid van NY-ESO-1- en LAGE-1a-specifieke T-cellen, als
monotherapie of in combinatie met andere middelen, bij HLA-A*02-positieve
proefpersonen met NY-ESO-1- en/of LAGE-1a positieve solide tumoren.
Beschrijving van de expansie en persistentie van NY-ESO-1- en
LAGE-1a-specifieke T-cellen, als monotherapie of in combinatie met andere
middelen, in de tijd. Beschrijving van migratie van T-cellen naar de plaats van
de tumor en activiteit op de plaats van de tumor.

Explorerende doelstellingen: zie protocol hoofdstuk 13 (substudies).

Dit is een master protocol (platformstudie).
Het protocol evalueert volgende generatie NY-ESO-1/LAGE-1a specifieke TCR
gemodificeerde T cellen bij HLA-A*02-positieve proefpersonen met een NY-ESO-1
en/of LAGE-1a-positief gevorderd synoviosarcoom en mixoïd/roncel liposarcoom en
gevorderde NSCLC (substudie 1) of een voorbehandeld synoviosarcoom of myxoïd/
rondcel liposarcoom(substudie 2).

Stappen: Voorselectie (HLA-A*02 en NY-ESO-1 en LAGE-1a) en verdere screening -
Leukaferese - 3 dagen chemotherapie (fludarabine en cyclofosfamide) -
GSK3901961 (substudie 1) of GSK3845097 (substudie 2) - Follow-up van maximaal 1
jaar.

Het protocol kan in een later stadium geamendeerd worden voor onderzoek met
andere volgende generatie NY-ESO-1/LAGE-1a specifieke TCR gemodificeerde T
cellen en/of andere NY-ESO-1-positieve of LAGE-1a-positieve tumoren en/of
andere combinaties met andere middelen.
Na de studie blijven de deelnemers onder controle in een lange termijn
vervolgstudie.
Ca. 20 proefpersonen in substudie 1 en 10 in substudie 2. Eventueel kan het
totale aantal uitgebreid worden tot 48.

Behandeling met NY-ESO-1 en LAGE-1a specifieke T cellen met of zonder andere middelen tegen kanker. Substudie 1: GSK3901961 en substudie 2: GSK3845097

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting:
Voorselectie: 1-2 bezoeken, 10 ml bloed en (indien geen archiefmateriaal
aanwezig) 1 tumorbiopsie.
Bezoeken vanaf geschiktheidsonderzoek:
3 bezoeken voor de start van de onderzoeksbehandeling (inclusief
geschiktheidsonderzoek en leukaferese).
Chemotherapie: fludarabine (3-4 dagen, 30 mg/m2 in 50-100 ml NaCl 0,9% in 30
min.) en cyclofosfamide (2-3 dagen, 1200-1800 mg/m2 in 200-500 ml NaCl 0,9% in
60 min.). Toediening van GSK3901961 of GSK3845097 (1 dag, 1 x 109 - 8 x 109
T-cellen in 15-30 min.) *). Opname minimaal 3 dagen *). Daarna komt de patient
gedurende 2 weken regelmatig naar het ziekenhuis voor controle. In totaal 17
bezoeken gedurende eerste 6 maanden. Daarna elke 3 maanden.
*) De eerste patiënt die GSK3901961 krijgen en de eerste patiënt die GSK3845097
krijgt: toediening van 30% van de dosering. De resterende 70% wordt een week
later toegediend. Beide patiënten blijven na de toediening van de eerste 30% 10
dagen in het ziekenhuis ter observatie.
Testen:
• Lichamelijk onderzoek: elk bezoek tijdens de behandelperiode.
• Bloeddruk, pols, pulsoximetrie etc.: elk bezoek.
• ECG: 6x.
• Echocardiogram (alternatief: MUGA scan): 2x.
• Telemetrie (als tumorlocatie in de buurt van het hart): 3-7 dagen na de
toediening van de onderzoeksmedicatie.
• Bloedafnames: elk bezoek. 5-110 ml bloed per keer; totaal in eerste 6 maanden
(excl. 210-300 ml voor leukaferese): 820 ml.
• CT/MRI scan: elke 6-12 weken.
• Tumorbiopsie: 3x.
Optioneel:
• Bloedafname voor farmacogenetisch onderzoek (6 ml).
• Foto*s van huidafwijkingen in geval van bijwerkingen.