PrimairDe werkzaamheid van ravulizumab beoordelen in vergelijking met placebo bij de behandeling van gMG op basis van de verbetering in het MG-ADL-profiel (Myasthenia Gravis-Algemene dagelijkse levensverrichtingen).Secundair• De werkzaamheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering t.o.v. baseline van de totale MG-ADL-score in week 26 van de
gerandomiseerde gecontroleerde periode.
Secundaire uitkomstmaten
• Verandering t.o.v. baseline van de totale score van QMG in week 26.
• Verandering van baseline in de Revised 15 Component Myasthenia Gravis Quality
of Life (MG-QoL15r) score in week 26.
• Verandering van baseline in Neuro-QOL vermoeidheidsscore in week 26.
• Verbetering van ten minste 3 punten in de MG-ADL totale score van Baseline in
week 26.
• Verbetering van ten minste 5 punten in de totale QMG-score van Baseline in
week 26.
Achtergrond van het onderzoek
Gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG) is een zeldzame aandoening, die op
basis van studies in Europa een geschatte prevalentie tussen 145 en 278 per
miljoen inwoners heeft. Patiënten met gMG lijden aan een verwoestende
inflammatoire neuromusculaire aandoening met beperkte therapeutische opties.
Gegeneraliseerde patiënten met myasthenia gravis verschillen van de oculaire
myasthenia gravis (MG) -populatie in die zin dat neuromusculaire inflammatie en
de daaruit voortvloeiende klinische bevindingen zich niet alleen beperken tot
de oogspieren, maar alle vrijwillige spiergroepen betreffen: de bulbaire,
ademhalingswegen, hoofd, nek, romp, of perifere spieren met of zonder
betrokkenheid van de ogen. Diepgaande zwakte en verwoestende gevolgen,
waaronder onduidelijke spraak, dysartrie, dysfagie, desoriënterend zicht,
kortademigheid (zowel met activiteit als in rusttoestand), zwakte van de
bovenste en onderste ledematen, verminderde mobiliteit, duidelijke vermindering
van het vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren(ADLs), extreme
vermoeidheid en episoden van longfalen waarvoor mechanische ventilatie nodig
is, zijn kenmerken van gMG. In vergelijking met patiënten met geïsoleerde oog
MG, hebben patiënten met gMG een grotere incidentie van morbiditeiten en een
hogere ziektelast.
Ziekenhuisopnames voor gMG-exacerbaties komen vaak voor, met de noodzaak van
ademhalingsondersteuning, inclusief mechanische beademing secundair aan
respiratoir falen (bijv. Myasthenische crisis) en gastro-intestinale
buisplaatsing voor voedingsondersteuning en preventie van aan dysfagie
gerelateerde aspiratie. Van patiënten met geavanceerdere gMG is gemeld dat ze
10 jaar na de diagnose een verhoogde sterfte tot 40% hebben.
In moeilijk te beheersen gevallen ervaren patiënten met gMG onverbiddelijke
ontstekingen, weefselvernietiging en daaruit voortvloeiende ernstige
morbiditeit, waaronder ernstige spierzwakte, verminderde mobiliteit,
kortademigheid, longfalen, extreme vermoeidheid, risico op aspiratie en
duidelijk gestoorde ADL's. Deze patiënten worden typisch gediagnosticeerd in de
bloei van hun volwassen leven, met een gemiddelde leeftijd vanaf het begin
variërend van 36 tot 60 jaar. Als gevolg van de morbiditeiten die geassocieerd
zijn met gMG, kunnen veel patiënten niet werken of hebben ze een verminderde
werkcapaciteit, ervaren ze het als moeilijk om voor zichzelf en anderen te
zorgen, en hebben hulp nodig bij het spreken, eten, ambuleren, ademen en het
uitvoeren van dagelijkse activiteiten.
Het onderzoeksmiddel wordt ontwikkeld om gMG te behandelen door
complementactiviteit te blokkeren. Bij patiënten met gMG is abnormale
complementactiviteit aanwezig, die schade aan de structuren in het lichaam
veroorzaakt die verantwoordelijk zijn voor neuromusculaire transmissie.
Ravulizumab IV is eerder getest bij patiënten met andere zeldzame ziekten die
paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en atypisch hemolytisch umemisch
syndroom (aHUS) worden genoemd. Deze ziekten worden ook veroorzaakt door
abnormale complementactiviteit. Deze studie zal echter de eerste zijn om
ravulizumab te
testen bij patiënten met gMG.
Doel van het onderzoek
Primair
De werkzaamheid van ravulizumab beoordelen in vergelijking met placebo bij de
behandeling van gMG op basis van de verbetering in het MG-ADL-profiel
(Myasthenia Gravis-Algemene dagelijkse levensverrichtingen).
Secundair
• De werkzaamheid van ravulizumab vergelijken met placebo bij de behandeling
van gMG op basis van de verbetering van de totale score van Quantitative
Myasthenia Gravis (QMG).
• Om de werkzaamheid van ravulizumab te beoordelen in vergelijking met placebo
bij de
behandeling van gMG op basis van de verbetering van de kwaliteit van leven. •
Om de werkzaamheid van ravulizumab te
beoordelen in vergelijking met placebo bij de behandeling van gMG op basis van
andere werkzaamheidseindpunten.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicentrisch
onderzoek van fase 3 met parallelle groepen om de veiligheid en werkzaamheid
van ravulizumab voor de behandeling van patiënten met gMG te evalueren.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Ongeveer 160 in aanmerking komende patiënten zullen worden gestratificeerd per regio (Noord-Amerika, Europa, Azië-Stille Oceaan en Japan) en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar 1 van de 2 behandelingsgroepen: (1) ravulizumab-infuus of (2) placebo-infuus.
Inschatting van belasting en risico
Zie tabel 1 in het protocol (schema van beoordelingen) op pagina 18-23 voor
meer informatie.
De patiëntenparticipatie in dit onderzoek zal ongeveer 2.5 jaar duren.
Gedurende deze periode zal de patiënt het ziekenhuis ongeveer
25 keer bezoeken. Het screeningsbezoek en de behandelbezoeken duren ongeveer
2-4 uur
Tijdens deze bezoeken zullen de volgende tests en procedures plaatsvinden:
- lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd en er worden vragen gesteld over de
medische geschiedenis.
- ECG's worden gedaan
- gewicht, lengte, bloeddruk, temperatuur en hartslag worden gemeten
- bloed- en urinemonsters zullen worden afgenomen.
- De onderzoeksarts zal bij vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd
ook een zwangerschapstest uitvoeren.
- Proefpersonen worden gevraagd een aantal vragenlijsten in te vullen
Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, zijn beschreven in de IB en
patiëntinformatiebrief.
Publiek
Seaport Boulevard 121
Boston MA 02210
US
Wetenschappelijk
Seaport Boulevard 121
Boston MA 02210
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten moeten ten tijde van de ondertekening
van de geïnformeerde toestemming >= 18 jaar zijn
2. Ten minste 6 maanden (180 dagen) vóór de datum van het screeningbezoek zijn
gediagnosticeerd met MG
3. Bevestiging van geschiktheid door:
a. Positieve serologische test op anti-AChR Abs zoals bevestigd bij de
screening, en
b. één van de volgende (historisch of tijdens screening):
• Awijkende test van neuromusculaire overdracht, aangetoond met behulp van
elektromyografie van één enkele vezel of herhaalde zenuwstimulatie
• Posititieve anticholinesterasetest (bijv. edrophoniumchloridetest)
• Aangetoonde verbetering van MG-verschijnselen bij oraal gebruik van
cholinesteraseremmers, zoals beoordeeld door de behandelende arts
4. Myasthenia Gravis Foundation of America klinische classificatie klasse II
tot IV bij de screening
5. Het MG-ADL-profiel moet bij de screening en de randomisering (dag 1) >= 6 zijn
6. Patiënten die een of meer van de volgende behandelingen krijgen, moeten de
behandeling met een stabiele dosis vóór de datum van het screeningbezoek hebben
gekregen gedurende de periodes die hieronder worden gespecificeerd:
• Azathioprine (AZA): moet gedurende >= 6 maanden (180 dagen) zijn behandeld met
AZA en een stabiele dosis hebben gebruikt gedurende >= 2 maanden (60 dagen)
• Immunosuppressivatherapieën (d.w.z., mycophenolate mofetil [MMF],
methotrexaat [MTX], cyclosporine [CYC], tacrolimus [TAC] of cyclofosfamide
[CY]): moet gedurende >= 3 maanden (90 dagen) zijn behandeld met de IST en een
stabiele dosis hebben gekregen gedurende >= 1 maand (30 dagen)
• Orale corticosteroïden: moet gedurende >= 4 weken (28 dagen) een stabiele
dosis hebben gekregen
• Een cholinesteraseremmer: moet ten tijde van het screeningbezoek gedurende >=
2 weken (14 dagen) een stabiele dosis hebben gekregen
7. Om het risico van een infectie met meningokokken (N meningitidis) te
beperken, moeten alle patiënten binnen 3 jaar vóór of bij aanvang van het
gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel tegen meningokokkeninfectie zijn
ingeënt. Patiënten die de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel korter dan
2 weken na een meningokokkenvaccinatie beginnen, moeten tot 2 weken na de
vaccinatie worden behandeld met geschikte profylactische antibiotica
Gewicht
8. Ten tijde van de screening een lichaamsgewicht van >= 40 kg
9. Patiënten in de vruchtbare leeftijd en patiënten met een partner in de
vruchtbare leeftijd moeten in het protocol gespecificeerde
anticonceptierichtlijnen volgen (paragraaf 10.4., bijlage 4) om tijdens de
behandeling en gedurende 8 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel een zwangerschap te vermijden.
10. Moeten in staat zijn een ondertekende geïnformeerde toestemming te geven,
zoals beschreven in paragraaf 10.1., bijlage 1; het omvat ook naleving van de
vereisten en beperkingen die op het formulier voor geïnformeerde toestemming en
in dit protocol worden vermeld.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een actief of onbehandeld thymoom of geschiedenis van thymuscarcinoom of
maligniteit van de thymus
Opmerking: Behandelde patiënten met een voorgeschiedenis van ander thymoom dan
thymisch carcinoom overeenkomend met klinisch stadium 1 en 2 zonder bewijs van
recidief zoals gedefinieerd door een recent negatief beeldvormend onderzoek
(CT-scan met IV-contrast of MRI-scan binnen 6 maanden na randomisatie) komen in
aanmerking voor inschrijving.
2. Geschiedenis van thymectomie, thymomectomie, of een thymische chirurgie
binnen 12 maanden vóór de screening
3. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een bestanddeel van het
onderzoeksgeneesmiddel, inclusief overgevoeligheid voor muriene eiwitten
4 Geschiedenis van een infectie met N meningitidis
5. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (zoals blijkt uit de hiv-1
of hiv-2 antistof-titer)
6. Bekende medische of psychologische aandoening(en) of een risicofactor die,
naar de mening van de onderzoeker, de volledige deelname van de patiënt aan het
onderzoek zou kunnen belemmeren, een aanvullend risico voor de patiënt met zich
mee zou kunnen brengen of de evaluatie van de patiënt of de uitkomst van het
onderzoek in gevaar zou kunnen brengen
7. Geschiedenis van ziekenhuisopname gedurende >= 24 uur, ongeacht de reden,
binnen 4 weken (28 dagen) vóór de screening
8. Klinische kenmerken die, naar mening van de onderzoeker, overeenkomen met
een MG-crisis/-exacerbatie of klinische verslechtering ten tijde van het
screeningbezoek of op enig moment voorafgaand aan de randomisering
9. Vrouwelijke patiënten die van plan zijn zwanger te worden of momenteel
zwanger zijn of borstvoeding geven
10. Vrouwelijke patiënten met een positieve zwangerschapstest bij de screening
of op dag 1
11. Gebruik van de volgende middelen binnen de hieronder gespecificeerde
periode:
• IVIg binnen de 4 weken (28 dagen) vóór de randomisering (dag 1)
• Gebruik van PE binnen de 4 weken (28 dagen) vóór de randomisering (dag 1)
• Gebruik van rituximab binnen de 6 maanden (180 dagen) vóór de screening
12. Patiënten die eerder zijn behandeld met een complementremmer (bijv.
eculizumab)
13. Deelname aan een ander interventioneel behandelingsonderzoek of gebruik van
een experimentele therapie binnen 30 dagen vóór aanvang van het
onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 in dit onderzoek of binnen 5 halfwaardetijden
van het onderzoeksgeneesmiddel, naargelang welke van beide langer is
14. Geschiedenis van onverklaarbare infecties
15. Actieve systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie binnen 14 dagen
voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel op dag 1
16. Aanwezigheid van koorts >= 38 ° C (100,4 ° F) binnen 7 dagen voorafgaand aan
toediening van het geneesmiddel op dag 1
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003243-39-NL |
| CCMO | NL69039.018.19 |