Fase 1b/2 studie naar de combinatie van leverperfusie met ipilimumab en nivolumab voor de behandeling van uitgezaaid oogmelanoom

Oogmelanoom is een relatief zeldzame kwaadaardige tumor (0,6-0,7 gevallen /
100.000 / jaar) die, in het geval van uitzaaiingen, een zeer slechte prognose
heeft met betrekking tot de respons op behandeling en algehele overleving.
Oogmelanoom is uniek gezien zijn hematogene metastaseringspatroon, meestal naar
de lever (60%) en de longen (25%). Zelfs na een succesvolle behandeling van de
primaire tumor (ofwel door middel van enucleatie of lokale radiotherapie) vindt
disseminatie plaats binnen 5 jaar bij meer dan 30% van de patiënten (en binnen
15 jaar bij ongeveer 50%) resulterend in een mediane overleving van 2-12
maanden in niet-geselecteerde groepen en 5-24 maanden in geselecteerde
case-series. Een retrospectieve analyse van 112 patiënten toonde aan dat
chirurgische resectie bij patiënten met enkele metastase de enige
behandelingsmodaliteit was die correleerde met verbeterde overleving
(voornamelijk bij patiënten met extrahepatische metastasen).
Er is aangetoond dat checkpointremmers de algehele overleving van
gemetastaseerd huidmelanoom in fase III-onderzoeken verbeteren, maar deze
middelen lijken een beperkte activiteit te hebben als monotherapie bij
gemetastaseerd oogmelanoom. De combinatie van ipilimumab en nivolumab had bij
2/6 patiënten een gedeeltelijke respons (PR) bereikt in een retrospectieve
analyse. Interessant is dat beide patiënten voorafgaand aan de immunotherapie
een levergerichte therapie hadden gekregen (SIRT en chemo-embolisatie).
Combinatie van radiofrequentie-ablatie (RFA) en anti-CTLA-4 verbeterde
antigeen-presentatie van dendritische cellen en zorgde voor een langdurige
antitumor immuunrespons in een muis melanoommodel zonder inductie van ernstige
bijwerkingen. Een fase Ib / II-studie door Blank et al. toonde onbevestigde
responsen bij sommige patiënten wanneer RFA werd gecombineerd met ipilimumab in
oogmelanoom, maar langetermijnziektestabilisatie niet werd bereikt. De meeste
reacties werden gezien in patiënten met extrahepatische metastasen.
De combinatie van percutane hepatische perfusie met checkpointinhibitors zou
samen kunnen leiden tot controle van hepatische en extrahepatische ziekte.
Daarom stellen we de huidige studie voor: Fase1b / 2-studie die hepatische
percutane perfusie combineert met Ipilimumab plus Nivolumab in gemetastaseerd
oogmelanoom (CHOPIN).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516125-31-02 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doel is om de veiligheid en tolereerbaarheid, dosisbeperkende
toxiciteiten (DLT's), maximaal tolereerbare dosis (MTD) en aanbevolen fasedosis
(RPTD) van de combinatie van ipilimumab / nivolumab en PHP te bepalen bij
patiënten met niet-reseceerbare, histologisch bevestigde levermetastasen van
oogmelanoom in het fase Ib deel van het onderzoek. Bovendien wordt de
werkzaamheid zoals gedefinieerd door PFS na een jaar, onderzocht in het deel
van de gerandomiseerde fase II.

Secundaire doelstelling (en) zijn het bepalen van de totale overleving (OS), de
algehele klinische respons (CR, PR en SD zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 en
iRECIST) en de duur van de respons (voor patiënten die een objectieve respons
bereiken).

Het fase Ib deel van het onderzoek zal de veiligheid testen van de combinatie
van PHP met ipilimumab en nivolumab in een standaard 3+3 model. De studie zal
bestaan uit 2 dosiscohorten van elk 3 patiënten, met een interval van 12 weken
voorafgaand aan het openen van het volgende dosisescalatiecohort, nadat de
laatste patiënt de behandeling met PHP en ipililumab en nivolumab heeft
ontvangen.
Na het vaststellen van de maximaal tolereerbare dosis in fase Ib zal verder
worden gegaan met het gerandomiseerde fase II deel van de studie. Randomisatie
vindt plaats op 1:1 basis tussen PHP versus PHP met ipilimumab en nivolumab.
Beschrijving van progressie vrije overleving volgens RECIST 1.1 zal
plaatsvinden na 1 jaar, om daarmee de PHP groep met de PHP plus ipilimumab en
nivolumab groep met elkaar te vergelijken.

Oogmelanoompatiënten zullen 2 percutane leverperfusie procedures ondergaan met of zonder 4 kuren van de combinatie van ipilimumab en nivolumab volgens het schema dat staat beschreven in het klinisch protocol. Bovendien ondergaan patiënten extra bloedafnames en biopten van metastasen in het kader van van translationeel onderzoek.

Voor gemetastaseerde oogmelanoompatiënten zijn er geen standaard
behandelingsopties, behalve percutane hepatische perfusie in het geval van een
alleen-levermetastasen. Door PHP en checkpointremmers te combineren,
veronderstellen we dat we reacties in zowel de lever- als metastasen buiten de
lever kunnen bewerkstelligen. Bijwerkingen die kunnen worden verwacht zijn de
bekende graad 3 of 4 immuungerelateerde bijwerkingen van de combinatie
ipilimumab en nivolumab. Deze kunnen in frequentie toenemen vanwege een extra
stimulans van het immuunsysteem door PHP toe te voegen aan ipilimumab /
nivolumab. We verwachten geen extra toxiciteit van de PHP-procedure zelf door
er ipilimumab / nivolumab aan toe te voegen, omdat ipilimumab / nivolumab niet
tot anatomische of vasculaire veranderingen zal leiden. In fase 1b zullen de
veiligheid en de haalbaarheid van het combineren van percutane leverperfusie
met ipilimumab en nivolumab worden onderzocht. In het open-label
gerandomiseerde fase 2-deel zal de werkzaamheid, gemeten aan de hand van
progressievrije overleving na één jaar, waarbij PHP wordt vergeleken met PHP
plus ipilimumab / nivolumab, worden geëvalueerd.
Extra belasting voor de patiënten die deelnemen aan deze studie zijn extra
bloedtekeningen en tumorbiopten die worden afgenomen.