Een open-label fase 1/*2-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid van AMG 701 als monotherapie of in combinatie met pomalidomide (P) met of zonder dexamethason (d) bij proefpersonen met recidiverend of refractair multipel myeloom (ParadigMM-1B)

Multipel myeloom is een neoplastische plasmacelaandoening die gekenmerkt wordt
door klonale proliferatie van kwaadaardige plasmacellen in de micro-omgeving
van het beenmerg, monoklonaal eiwit in het bloed of de urine en daarmee gepaard
gaande orgaandisfunctie (Palumbo en Anderson, 2011). Multipel myeloom vormt
bijna 2% van alle kankers en 20% van hematologische maligniteiten. De ziekte
komt iets vaker voor bij mannen en bij Afro-Amerikanen (Siegel et al, 2015).
Multipel myeloom blijft een ongeneeslijke kanker, hoewel recent beter inzicht
in de pathogenese van myeloom geleid heeft tot de ontwikkeling van nieuwe
behandelingen en een betere overleving (Smith en Yong, 2013). De
ongecontroleerde groei van myeloomcellen heeft veel gevolgen, waaronder
vernietiging van het skelet, beenmergfalen, verhoogd plasmavolume en verhoogde
plasmaviscositeit, onderdrukking van normale immunoglobulineproductie en
nierinsufficiëntie (Durie, 2011). Behandeling van recidief en/of refractair
multipel myeloom vormt een speciale therapeutische uitdaging, vanwege de
heterogeniteit van de ziekte bij recidief en de afwezigheid van duidelijke
biologische aanbevelingen met betrekking tot de keuze van salvage-therapieën op
verschillende momenten van ziekteprogressie. Met de toenemende erkenning van de
inherente klonale heterogeniteit en genomische instabiliteit van de
plasmacellen die zowel inherente als verworven therapeutische resistentie
beïnvloeden, is de vaststelling van de optimale keuze en volgorde van
therapieën essentieel geworden. Ondanks de beschreven vooruitgang in de
behandeling van multipel myeloom, is recidief bij bijna alle patiënten
onvermijdelijk. Recidief van myeloom is doorgaans agressiever bij elke
terugval, leidend tot de ontwikkeling van behandelingsrefractaire ziekte, die
in verband gebracht wordt met een kortere overleving (Dimopoulos et al, 2015).
Meer behandelingsopties zijn nog steeds gegarandeerd.

BiTE®-antilichaamconstructies oefenen een uniek, maar tevens uniform
werkingsmechanisme uit, onafhankelijk van het betreffende doel waarop ze
gericht zijn. Daarom worden ervaringen met andere BiTE®-antilichaamconstructies
als relevant beschouwd voor AMG 701.
De meeste klinische ervaring bestaat met een BiTE®-antilichaamconstructie met
de naam blinatumomab (BLINCYTO®, AMG 103; specificiteit voor CD3 en CD19), die
heeft aangetoond dat toediening van BiTE®-antilichaamconstructies via continue
IV (cIV)-infusie haalbaar en werkzaam is bij proefpersonen met hematologische
maligniteiten in een laat stadium (Yuraszeck et al, 2017; Benjamin en Stein,
2016; Nagorsen et al, 2012). Blinatumomab heeft klinische activiteit laten zien
bij acute lymfoblastische leukemie (ALL). Klinische responsen zijn waargenomen
bij zowel volwassenen als kinderen (klinische onderzoeken van Amgen 103-206
[NCT01209286], 103-205 [NCT01471782], 103-211 [NCT01466179] en 00103311/TOWER
[NCT02013167]) die de activiteit van BiTE®-antilichaamconstructies bij
B-precursor ALL bevestigen (Kantarjian et al, 2017; Von Stackelberg et al,
2016; Topp et al 2015; Topp et al, 2014). Op basis van deze informatie is
blinatumomab goedgekeurd in meerdere landen voor de behandeling van
Philadelphia-chromosoomnegatieve recidiverende of refractaire B-cel precursor
ALL.
Er zijn verschillende andere BiTE®-antilichaamconstructies opgenomen in
klinische onderzoeken.
In het bijzonder wordt momenteel AMG 420, een op BCMA gerichte canonieke BiTE®-
antilichaamconstructie onderzocht in fase 1/2-onderzoeken. Doordat dit middel
zich richt op hetzelfde oppervlaktemolecuul, is ervaring met AMG 420 relevant
voor AMG 701. Momenteel loopt er een fase 1 FIH open-label
dosisescalatieonderzoek (1351.1, NCT02514239), waarin de veiligheid,
verdraagbaarheid, PK en farmacodynamiek van IV-doses AMG 420/BI 836909 bij
proefpersonen met recidief/refractair multipel myeloom wordt geëvalueerd. De
inschrijving ('enrollment') is hiervan voltooid.

Fase 1 - AMG701 dosis verkenning als monotherapie:
Primaire doelstellingen:
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 701 bij de
onderzochte proefpersonenpopulatie met recidiverend/refractair multipel myeloom
(RRMM) en berekenen van de maximaal te verdragen dosis (MTD) en/of aanbevolen
dosis voor fase 2 (RP2D)]

Secundaire doelstellingen:
* Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van AMG 701 bij toediening via
intraveneuze (IV)-infusie
* Berekenen van de anti-myeloomactiviteit van AMG 701

Fase 1b - AMG701 dosis bevestiging als monotherapie:
Primaire doelstellingen:
* De veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 701 bij de RP2D vaststellen

Secundaire doelstellingen:
* Berekenen van de anti-myeloomactiviteit van AMG 701

Fase 1/1b - AMG701 in combinatie met pomalidomide met en zonder dexamethasone
(AMG 701-P±d):
Primaire doelstellingen:
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 701 en bepalen van de
AMG 701 RP2D in combinatie met pomalidomide (P), met en zonder dexamethasone
(+d) in proefpersonen met RRMM

Secundaire doelstellingen:
* Karakteriseren van PK van AMG 701 indien het als intraveneus (IV) infuus
wordt toegediend

Voor meer informatie zie protocol sectie 4.

Dit is een fase 1-2 multicenter, niet-gerandomiseerd, open-label onderzoek dat
bestaat uit een fase 1 achtereenvolgens een dosisverkenningsgedeelte ter
beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 701 monotherapie om
de RP2D te identificeren voor AMG 701 monotherapie, gevolgd door een dosis
bevestigingsdeel om verdere veiligheidsdata te verzamelen van AMG 701
monotherapie op de RP2D in volwassenen met RRMM.

Alle delen van het onderzoek zullen bestaan **uit een screeningperiode van
maximaal 21 dagen (vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden met
combinatietherapie zullen een screeningperiode van 28 dagen ondergaan), een
behandelingsperiode, een veiligheidsfollow-upbezoek (SFU) dat 30 (+ 3) dagen na
de laatste dosis AMG 701 plaatsvindt en een langetermijnfollow-up
(LTFU)-periode die begint nadat progressie van de ziekte volgens IMWG-criteria,
start van nieuwe antimyeloomtherapie of intrekking van toestemming voor
monitoring.
Proefpersonen zullen elke 28 dagen (± 3 dagen) worden gecontroleerd voor
evaluatie van respons tot de eerste van de volgende situaties: ziekteprogressie
volgens IMWG-responscriteria, overlijden of intrekken van toestemming.

De studietherapie bestaat uit de volgende onderdelen:
• Fase 1 AMG 701 monotherapie
• Aanvullende cohorten voor exploratie met 7 dagen verlengde intraveneuze
infusie (7 dagen eIV). eIV-toediening tijdens week 1 van de eerste cyclus 1 zal
worden gebruikt om vroege (binnen de eerste week) effectieve AMG
701-blootstellingsniveaus te bereiken (figuur 2-2 van het protocol).
• Fase 1b AMG 701 monotherapie dosisbevestigingsdeel
• Fase 1/1b AMG 701 in combinatie met pomalidomide, met en zonder dexamethasone
(AMG 701 P±d)
• Fase 2: dose-expansiedeel

Voor meer informatie zie protocol sectie 5.

Infusie van AMG 701, (verlegnde) ziekenhuis opname, Bloedafname, tumor biopsie

De risico*s en mogelijke bijwerkingen van AMG 701 en de procedures die tijdens
dit onderzoek worden uitgevoerd, worden volledig beschreven in het
toestemmingsformulier.
AMG 701 kan alle, enkele of geen van de in het toestemmingsformulier genoemde
bijwerkingen veroorzaken. Deze bijwerkingen kunnen licht zijn, maar kunnen ook
ernstig of levensbedreigend zijn of zelfs overlijden tot gevolg hebben. De
patiënt kan ook een allergische reactie krijgen die nog niet eerder is
waargenomen. Omdat dit de eerste keer is dat AMG 701 aan mensen wordt
toegediend, is het niet bekend of de patiënt bijwerkingen zal krijgen. Bij
dieren zijn wel bijwerkingen waargenomen, deze staan in het
toestemmingsformulier. De betekenis van deze bevindingen voor mensen is
onduidelijk.

Voordat de patiënt aan dit onderzoek kan meedoen, moet hij of zij ten minste 14
dagen gestopt zijn met het gebruik van eventuele andere geneesmiddelen tegen
kanker, en met het gebruik van bepaalde geneesmiddelen die het afweersysteem of
het hart beïnvloeden. Bespreek de effecten van het stoppen met deze
geneesmiddelen, en eventuele maatregelen die genomen moeten worden om
bijwerkingen te voorkomen of tot een minimum te beperken, met de
onderzoeksarts. Nadelen van meedoen aan het onderzoek kunnen zijn:
* extra tijd;
* een extra of een langere ziekenhuisopname;
* extra tests;
* afspraken waaraan men zich moet houden;
* mogelijke bijwerkingen/complicaties van onderzoeksgerelateerde tests of
procedures;
* mogelijke nadelige effecten/ongemakken door het onderzoeksmiddel.

Het is onzeker of deelname aan dit onderzoek gunstig is voor de patiënt. De
toestand kan verbeteren, maar kan ook hetzelfde blijven of zelfs verslechteren.
De informatie die dit onderzoek oplevert, kan echter helpen bij de ontwikkeling
van aanvullende behandelingen voor multipel myeloom.
[Informatie over de risico*s van deelname aan het onderzoek zijn vermeld in Q
E9 van dit formulier]