Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd dosisbepalingsonderzoek in meerdere centra voor het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van CK-3773274 bij volwassenen met symptomatische hypertrofische cardiomyopathie

Dit is het eerste onderzoek bij patiënten naar CK-3773274, een
kleinmoleculaire, allosterische remmer van cardiale myosine die wordt
ontwikkeld als chronische orale behandeling voor patiënten met hypertrofische
cardiomyopathie (HCM).

Hypertrofische cardiomyopathie
HCM is het gevolg van pathogene genetische mutaties, vaak bij de genen die voor
de eiwitten van de cardiale sarcomeer coderen, zoals myosine (Maron B J 2018).
Histologische kenmerken zijn onder meer myofibrillaire wanorde, hypertrofische
myocyten en interstitiële fibrose. Klinisch wordt HCM gekenmerkt door
linkerventrikelhypertrofie die niet verklaard wordt door belastingscondities en
een niet-gedilateerde linkerventrikel (LV) met een aanhoudende of vergrote
ejectiefractie (Gersh 2011). Beeldvormingsonderzoeken van patiënten met HCM
tonen hypertrofische LV-wanden, verhoogde ventriculaire contractiliteit,
normaal eind-diastolisch LV volume, verminderd eind-systolisch volume,
verminderde diastolische compliance en vaak een vergroot linkeratrium (Marian
2017). Op basis van verzekeringsclaims op bevolkingsniveau en gegevens van
nationale gezondheidssystemen is de prevalentie van klinisch geïdentificeerde
personen met HCM in de VS en EU circa 1:2000 en 1:3195 (Maron M S 2016; Husser
2018; Magnusson 2017; Pujades-Rodriguez 2018).

Circa 70% van de patiënten met fenotypische HCM vertoont een element van
LVOT-obstructie (Maron M S 2006). De mechanismen voor ontwikkeling van een
obstructie zijn goed gedefinieerd en omvatten een ingewikkelde interactie
tussen veranderingen in de ventriculaire flow tussen asymmetrische septale
hypertrofie en de mitralisklepbladen. Het resultaat is abnormaal systolisch
contact met de mitralisklepbladen (meestal het voorste blad) en de ontwikkeling
van een LVOT-gradiënt (LVOT-G). Door zijn aard is HOCM een dynamische
aandoening met variabele systolische gradiënten. Bij verminderde afterload of
verminderde preload veranderen de symptomen afhankelijk van de gradiënt. Vaak
verergeren ze tijdens fysieke inspanning. Aanvullende klinische manifestaties
van HCM omvatten een verhoogd risico op ventriculaire fibrillatie en
hartstilstand; hartfalensyndroom als gevolg van diastolische disfunctie; pijn
op de borst als gevolg van microvasculaire ischemie; hartkloppingen en
herseninfarct als gevolg van atriumfibrillatie; syncope en presyncope als
gevolg van ventriculaire aritmie of een abnormale bloeddrukrespons op
lichamelijke inspanning; en, bij een minderheid van patiënten, progressie naar
systolisch hartfalen.

Het resultaat van moderne beheerstrategieën voor HOCM is dat de meerderheid van
patiënten een (min of meer) normale levensduur bereiken en dat de morbiditeit
verbetert. Er is echter weinig voortgang geboekt met de ontwikkeling van nieuwe
farmacotherapieën. De huidige medische behandeling bestaat uit bètablokkers,
verapamil, diltiazem en disopyramide, zoals aanbevolen in de richtlijnen voor
diagnose en behandeling van HCM van de European Society of Cardiology (2014) en
van de American College of Cardiology Foundation / American Heart Association
(2011). Bij patiënten met symptomatische ziekte in een gevorderd stadium die
niet reageren op medicijnen kan septumreductie (chirurgische myectomie of
percutane alcoholablatie van het septum) een effectieve reductie van LVOT-G
bewerkstelligen (Elliott 2014; Gersh 2011; Ponikowski 2016). Bij een subgroep
van patiënten die na hartstilstand zijn gereanimeerd of die risico lopen op een
hartstilstand kan een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) worden
geplaatst (Kristensen 2014). Voor patiënten met HCM in de eindfase die te
kampen hebben met zowel een significante aantasting van de systole als
diastolische disfunctie is een harttransplantatie mogelijk de enige
behandelmogelijkheid (Gersh 2011). Ziektegerelateerde mortaliteit is meestal
toe te rekenen aan hartstilstand, hartfalen en herseninfarct door embolie.
De overige 30% van de patiënten met HCM heeft geen LVOT-obstructie, noch in
rust, noch bij fysiologische provocatie (d.w.z. Valsalva-manoeuvre of
lichamelijke inspanning) en valt in de categorie niet-obstructieve
cardiomyopathie (HNCM). Merk op dat patiënten met HNCM meer last hebben van
levensbedreigende ventriculaire aritmieën (aanhoudende ventriculaire
tachycardie of ventriculaire fibrillatie) in vergelijking met patiënten met
obstructie in rust of latente obstructie, maar wel een vergelijkbaar risico
hebben op het ontstaan van hartfalen en op mortaliteit ongeacht de oorzaak, in
vergelijking met patiënten met HOCM in rust. De behandelingsopties voor
patiënten met HNCM zijn beperkt en hoewel zij mogelijk in enige mate baat
kunnen hebben bij bètablokkers en calciumantagonisten is het bewijs voor deze
therapieën minimaal. Voor patiënten met symptomen van ernstig hartfalen is
mogelijk een harttransplantatie vereist.
Mutaties in ruim een dozijn genen die coderen voor sarcomeer-geassocieerde
eiwitten veroorzaken HCM. De genen MYH7 en MYBPC3, die respectievelijk coderen
voor β-myosine-zware-keten en myosinebindend eiwit C, zijn er het vaakst bij
betrokken. Samen zijn zij goed voor circa 50% van de HCM-families (Elliott
2014). In vitro lijken mutaties bij HCM automatisch de netto krachtontwikkeling
in de sarcomeer te vergroten (Chuan 2012; Sommese 2013; Spudich 2016; Toepfer
2019). De bevindingen in deze onderzoeken komen overeen met de onderliggende
myocardiale pathofysiologie van de LV bij patiënten met HCM die
hypercontractiel zijn, met verminderde compliance (Wilson 1967).
Deze niet-klinische onderzoeken hebben ons een beter begrip van de moleculaire
pathogenese van HCM gegeven, en zijn een stimulans geweest voor pogingen om
modulatoren voor cardiale myosine te identificeren die kunnen inwerken op het
onderliggende mechanisme van hypercontractiliteit bij HOCM.

CK-3773274
CK-3773274, een kleinmoleculaire, allosterische remmer van cardiale myosine,
wordt ontwikkeld als chronische orale behandeling voor patiënten met HCM.
CK-3773274 wordt ontwikkeld om de hypercontractiliteit te reduceren die ten
grondslag ligt aan de pathofysiologie van HCM in de cardiale sarcomeer. Het
beoogde farmacologische effect is reductie van de kracht die wordt geproduceerd
door de cardiale sarcomeer die de oorzaak van de ziekte lijkt te zijn, waardoor
bij patiënten met HOCM de diastolische functie verbetert en de LVOT-obstructie
afneemt.

CK-3773274 is onderzocht in een fase 1-onderzoek met gezonde volwassen
proefpersonen. Dit fase 2-onderzoek zal het eerste onderzoek zijn naar
CK-3773274 bij patiënten met HCM.

Primaire doelstellingen:
Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CK-3773274 bij patiënten met
symptomatische HCM

Secundaire doelstellingen:
- Een beschrijving geven van de concentratie-responsrelatie van CK-3773274 op
de gradiënt van de LVOT-G in rust en na Valsalva op een echocardiogram
gedurende 10 weken behandeling bij patiënten met HOCM (alleen cohort 1, 2 en 3)
- Een beschrijving geven van de dosis-responsrelatie van CK-3773274 en de
gradiënt van de LVOT-G (in rust en na Valsalva) bij patiënten met
symptomatische HOCM (alleen cohort 1, 2 en 3)
- Evaluatie van de concentratie-responsrelatie van CK-3773274 en de
linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in rust gedurende 10 weken behandeling bij
patiënten met HCM
- Evaluatie van de plasmaconcentraties van CK-3773274 bij patiënten met HCM

Voor de verkennende doelstellingen zie protocol.

Dit is een fase 2, multicenter dosisbepalingsonderzoek bij patiënten met
symptomatische HCM. In vier opeenvolgende cohorten worden patiënten opgenomen.
In de eerste twee cohorten worden patiënten opgenomen met HOCM die in 2:1
worden gerandomiseerd naar CK-3773274 of placebo. Patiënten in cohorten 1 en 2
ontvangen op basis van echocardiogrammen maximaal drie escalerende doses CK
3773274 of placebo.
Cohort 3 zal patiënten opnemen met HOCM die disopyramide ontvangen als
onderdeel van hun achtergrond behandeling voor HOCM (patiënten die disopyramide
ontvangen zijn uitgesloten van cohorten 1, 2 en 4). Cohort 4 zal patiënten
opnemen met HNCM. In het derde en vierde cohort zullen alle patiënten
toegewezen worden aan CK-3772374 en tot drie escalerende doses ontvangen van
CK-3773274 op basis van echocardiogrammen. De behandeling duurt in totaal 10
weken en wordt gevolgd door een follow-upperiode van 4 weken na de laatste
dosis.

In cohorten 1 en 2 ontvangen proefpersonen CK-3773274 of placebo. In cohorten 3 en 4 ontvangen de proefpersonen CK-3773274. CK-3773274 wordt toegediend als een oraal tablet met een dosis van 5-30 mg per dag.

Risico*s en bijwerkingen die met CK-3773274 waargenomen zijn.

CK-3773274 kan de pompwerking van het hart te sterk verlagen. Dit is
waargenomen bij enkele deelnemers zonder andere bijwerkingen en verbeterde
nadat de dosis van het onderzoeksmiddel werd verlaagd of stopgezet. Omdat
CK-3773274 een onderzoeksmiddel is, kunnen er andere, onbekende risico*s zijn.
Bij gebruik van elk geneesmiddel is er een risico op een allergische reactie,
die levensbedreigend kan worden als die niet snel wordt behandeld.

Risico*s vanwege de onderzoeksprocedures

De risico*s en ongemakken die deelnemers door de onderzoeksprocedures kunnen
ervaren, zijn:

Apparaat voor continue registratie van de werking van uw hart:
Een mobiel apparaat (ongeveer zo groot als een spel kaarten) wordt gebruikt om
continu de werking van uw hart te registreren. Het kleine apparaat wordt met
een hechtverband op uw borstkas aangebracht. Men kan u vragen om voordat het
apparaat op uw borstkas wordt aangebracht een deel van uw borstkas te scheren,
wat irritatie kan geven. In zeldzame gevallen kan het hechtverband irritatie
van de huid kan veroorzaken. Ook kan het dragen van het apparaat lastig zijn,
bijvoorbeeld tijdens de slaap. U kunt met het aangebrachte apparaat onder de
douche gaan.

Elektrocardiogram (ECG):
Soms kan er enige irritatie van de huid door de plakelektroden voor de
ecg-kabels optreden.

Echocardiogram:
De laborant brengt een gel op de borstkas van de deelnemer aan en drukt daarna
een hulpmiddel, een zogeheten transducer, tegen de huid. De deelnemer kan enig
ongemak ervaren gedurende dit proces.