Primaire doelstelling• Evalueren van het effect van geïndividualiseerde FE 999049-behandeling op de ovariële respons in een lang GnRH-agonistprotocol ten opzichte van een GnRH-antagonistprotocolSecundaire doelstellingen• Evalueren van het effect van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Seksuele functie- en fertiliteitsstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt
• Aantal verkregen oöcyten
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
• Aandeel proefpersonen met stopzetting van cyclus vanwege matige ovariële
respons of excessieve ovariële respons
• Aantal proefpersonen met stopzetting van blastocystenoverdracht na
verkrijging van oöcyten vanwege (risico op) ovarieel hyperstimulatiesyndroom
(OHSS)
• Aantal en omvang van follikels op dag 6 van stimulatie en bij einde van
stimulatie
• Aandeel proefpersonen met < 4, 4-7, 8-14, 15-19 en >= 20 verkregen oöcyten
• Aantal metafase II-oöcyten (alleen van toepassing op met ICSI
geïnsemineerden), vruchtbaarheidspercentage en aantal en kwaliteit van embryo's
op dag 3 en blastocysten op dag 5 na verkrijging van oöcyten
• Circulerende concentraties van FSH, luteïniserend hormoon (LH), estradiol,
progesteron en inhibine B op dag 6 van stimulatie, bij einde van stimulatie en
bij verkrijging van oöcyten
• Totale dosis gonadotropine en aantal dagen stimulatie
• Percentage ßhCG-positief (positieve test ßhCG-test op serum, 13-15 dagen na
overdracht)
• Implantatiepercentage (aantal vruchtzakken, 5-6 weken na overdracht, gedeeld
door aantal overgedragen blastocysten)
• Percentage klinische zwangerschap (ten minste één vruchtzak, 5-6 weken na
overdracht)
• Percentage vitale zwangerschap (ten minste één intra-uteriene vruchtzak met
foetale hartslag, 5-6 weken na overdracht)
• Percentage lopende zwangerschap (ten minste één intra-uteriene levensvatbare
foetus, 10-11 weken na overdracht)
• Percentage lopende implantatie (aantal intra-uteriene levensvatbare
foetussen, 10-11 weken na overdracht, gedeeld door aantal overgedragen
blastocysten)
• Aandeel proefpersonen met vroege OHSS (inclusief OHSS van matige/ernstige
graad)
• Aandeel proefpersonen met late OHSS (inclusief OHSS van matige/ernstige graad)
• Frequentie en intensiteit van bijwerkingen
• Technische gebreken van de voorgevulde injectiepen
INFORMATIE NA ONDERZOEK
• Percentage levende geboorten en neonatale gezondheid, inclusief lichte/zware
congenitale afwijkingen, bij geboorte en 4 weken na geboorte
Achtergrond van het onderzoek
FE 999049 (follitropine delta) is een nieuw humaan recombinant
follikelstimulerend hormoon (rFSH) dat wereldwijd ontwikkeld wordt door Ferring
Pharmaceuticals. FE 999049 wordt individueel gedoseerd op basis van het
lichaamsgewicht van de patiënt en de waarde van anti-Müller-hormoon (AMH) in
serum. In december 2016 ontving Ferring goedkeuring van de Europese Commissie
voor het in de handel brengen van FE 999049, onder de handelsnaam REKOVELLE. In
2017 werd FE 999049 goedgekeurd in Australië, Brazilië, Israël en Zwitserland
en in 2018 ook in Canada en Mexico. De indicatie is als volgt: *Gecontroleerde
eierstokstimulatie voor de ontwikkeling van meervoudige follikels bij vrouwen
die geassisteerde reproductieve technologieën (ART) ondergaan, zoals een
in-vitrofertilisatie- (IVF) of intracytoplasmatische sperma-injectiecyclus.*
Alle klinische fase 2- en 3-onderzoeken die met FE 999049 zijn uitgevoerd, is
een gonadotropine-'releasing' hormoon (GnRH)-antagonistprotocol toegepast; het
dosisalgoritme voor FE 999049 is nog niet onderzocht in een lang
GnRH-agonistprotocol. In eerdere onderzoeken waarin de werkzaamheid en
veiligheid van een GnRH-antagonistprotocol werd vergeleken met een lang
GnRH-agonistprotocol en gebruik werd gemaakt van rFSH van eierstokcellijnen van
de Chinese hamster, is consistent aangetoond dat het cohort met geworven
follikels in GnRH-antagonistcycli iets kleiner is. Het verschil in het grootste
gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek was -1,0 oöcyten (95%
betrouwbaarheidsinterval [BI] -1,8; -0,2), wat overeenkomt met het geschatte
verschil van -1,07 oöcyten (95% BI -1,52; -0,61) in een cochranereview
bestaande uit 27 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Het beschikbare
bewijs duidt erop dat het lange GnRH-agonistprotocol in vergelijking met het
GnRH-antagonistprotocol veelal in verband wordt gebracht met één extra
verkregen oöcyt, één extra dag stimulatie en dientengevolge een hogere totale
dosis exogeen FSH, vergelijkbaar met één extra doseringsdag.
Qua invloed op de ovariële respons en werkzaamheid bij toepassing van het lange
GnRH-agonistprotocol in plaats van het GnRH-antagonistprotocol met FE 999049
wordt aangenomen dat het vergelijkbaar is met de beschrijvingen voor bestaande
rFSH-preparaten in de literatuur.In het fase 3-kernonderzoek ESTHER-1 was het
gemiddeld aantal verkregen oöcyten voor alle gerandomiseerde proefpersonen 9,6
± 5,8 in de FE 999049-groep en 10,1 ± 6,6 in de GONAL-F-groep. Bij
proefpersonen met opwekking van volledige folliculaire rijping was het
gemiddeld verkregen aantal oöcyten 10,0 ± 5,6 in de FE 999049-groep en 10,4 ±
6,5 in de GONAL-F-groep. In de analyse van AMH was het gemiddeld aantal
verkregen oöcyten 8,0 ± 4,3 in de FE 999049-groep ten opzichte van 7,0 ± 3,9 in
de GONAL-F-groep bij patiënten met < 15 pmol/l AMH, en 11,6 ± 5,9 in de FE
999049-groep ten opzichte van 13,3 ± 6,9 oöcyten in de GONAL-F-groep bij
patiënten met >= 15 pmol/l AMH.
Dit prospectieve, vergelijkende onderzoek is opgezet voor de documentatie van
de ovariële respons na toepassing van het geïndividualiseerde dosisregime voor
FE 999049 in een lang GnRH-agonistprotocol vergeleken met een
GnRH-antagonistprotocol. In het onderzoek zal de invloed van het protocol op
het gemiddeld aantal verkregen oöcyten, het gemiddeld aantal verkregen oöcyten
bij patiënten met < 15 pmol/l AMH en >= 15 pmol/l AMH en de verdeling van het
aantal verkregen oöcyten (< 4, 4-7, 8-14, 15-19, >= 20 oöcyten) worden
beschreven.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
• Evalueren van het effect van geïndividualiseerde FE 999049-behandeling op de
ovariële respons in een lang GnRH-agonistprotocol ten opzichte van een
GnRH-antagonistprotocol
Secundaire doelstellingen
• Evalueren van het effect van geïndividualiseerde FE 999049-behandeling op
andere farmacodynamische parameters in een lang GnRH-agonistprotocol ten
opzichte van een GnRH-antagonistprotocol
• Evalueren van het effect van geïndividualiseerde FE 999049-behandeling op
zwangerschapspercentages in een lang GnRH-agonistprotocol ten opzichte van een
GnRH-antagonistprotocol
• Evalueren van de veiligheid van geïndividualiseerde FE 999049-behandeling in
een lang GnRH-agonistprotocol ten opzichte van een GnRH-antagonist protocol
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label-onderzoek met parallelle
groepen in meerdere centra waarin de werkzaamheid en veiligheid van
geïndividualiseerde dosering van FE 999049 wordt vergeleken bij eerstelijns
patiënten van 18-40 jaar die volgens een lang GnRH-agonistprotocol of een
GnRH-antagonistprotocol gecontroleerde eierstokstimulatie ondergaan voor
IVF/ICSI.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen zullen in een verhouding 1:1 worden gerandomiseerd naar gecontroleerde eierstokstimulatie met FE 999049 in een lang GnRH-agonistprotocol of naar gecontroleerde eierstokstimulatie met FE 999049 in een GnRH-antagonistprotocol.
Inschatting van belasting en risico
De onderzoeken, handelingen, aantal visites en psychologische belasting zullen
tijdens deze studie niet afwijken van de standaard zorg bij deze indicatie. Het
onderzoeksmiddel is geregistreerd in Nederland voor dezelfde indicatie als in
het onderzoeksprotocol en wordt nu gebruikt in het korte
GnRH-antagonistprotocol. Dit onderzoek vergelijkt het gebruik van het
onderzoeksmiddel in een lang GnRH-agonistprotocol ten opzichte van een
GnRH-antagonistprotocol. Alle andere geneesmiddelen die gebruikt worden in
beide behandelingsarmen worden gebruikt waarvoor ze zijn geregistreerd.
De verwachting is dat deelname aan dit onderzoek geen negatieve invloed zal
hebben op de kans om succesvol zwanger te worden vergeleken met de huidige
standaard zorg. Verder zal deelname ook niet leiden tot extra risico's
vergeleken met de huidige standaard zorg bij ovarium stimulatie.
Voor meer informatie over het aantal bloed samples en lichamelijke onderzoeken
zie vraag E6 and J.
Het aantal bezoeken aan de site is afhankelijk van het succes van folliculaire
rijping. Het minimum kan daarom niet worden gedefinieerd.
Het maximale aantal bezoeken is:
- GnRH-agonist-arm: maximaal 20 bezoeken
- GnRH-antagonistarm: maximaal 25 bezoeken
Voor meer informatie over de risico's geassocieerd met het onderzoeksmiddel zie
vraag E9.
Publiek
Kay Fiskers Plads 11
Copenhagen 2300
DK
Wetenschappelijk
Kay Fiskers Plads 11
Copenhagen 2300
DK
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Informatie- en toestemmingsformulieren ondertekend voorafgaand aan
screeningsbeoordelingen.
2. Goede lichamelijke en geestelijke gezondheid.
3. De proefpersonen dienen ten tijde van ondertekening van het informatie- en
toestemmingsformulier ten minste 18 jaar (tot en met de 18de verjaardag) te
zijn en ten tijde van randomisatie niet ouder dan 40 jaar (tot de dag
voorafgaand aan de 41ste verjaardag) te zijn.
4. Onvruchtbare vrouwen met diagnose tubaire onvruchtbaarheid, onverklaarde
onvruchtbaarheid, endometriose in stadium I/II of een met partner met diagnose
mannelijke onvruchtbaarheid komen in aanmerking voor in-vitrofertilisatie (IVF)
en/of intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) aan de hand van vers of
ingevroren sperma-ejaculaat van mannelijke partner of spermadonor.
5. Onvruchtbaarheid gedurende ten minste één jaar voorafgaand aan randomisatie
bij proefpersonen < 38 jaar of gedurende ten minste 6 maanden bij proefpersonen
>= 38 jaar (niet van toepassing bij tubaire of ernstige mannelijke
onvruchtbaarheid).
6. De onderzoekscyclus zal voor de proefpersoon de eerste gecontroleerde
eierstokstimulatiecyclus voor IVF/ICSI zijn.
7. Regelmatige menstruatiecycli van 24-35 dagen (beide inclusief),
verondersteld ovulair van aard.
8. Hysterosalpingografie, hysteroscopie, sonografie met zoutinfusie of
transvaginale echografie met gedocumenteerde verwachte normale functie van de
baarmoeder (bijv. geen aangetoond klinisch verstorend uterien fibroïd,
gedefinieerd als submukeus of intramuraal fibroïd groter dan 3 cm in diameter,
geen poliepen en geen congenitale structuurafwijkingen die in verband worden
gebracht met een verminderde mogelijkheid op zwangerschap), binnen 1 jaar
voorafgaand aan randomisatie.
9. Transvaginale echografie met gedocumenteerde aanwezigheid en toereikende
visualisatie van beide eierstokken, zonder bewijs van significante afwijking
(bijv. geen endometrioom groter dan 2 cm of vergroting van eierstokken die het
gebruik van gonadotropinen zou contra-indiceren) en met normale adnexa (bijv.
geen hydrosalpinx), binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie. Beide
eierstokken dienen toegankelijk te zijn voor het verkrijgen van oöcyten.
10. FSH-waarden in serum in vroege folliculaire fase (dag 2-5 van cyclus)
tussen 1 en 15 IE/l bij screening.
11. Negatieve testen op serum voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg),
hepatitis C-virus (HCV) en antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus
(hiv), binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie.
12. Body mass index (BMI) tussen 17,5 en 32,0 kg/m2 (beide inclusief) bij
screening.
13. Bij < 38 jaar bereidheid tot acceptatie van enkele blastocystenoverdracht.
Bij >= 38 jaar bereidheid tot acceptatie van een enkel blastocyst van goede
kwaliteit (dubbele blastocytenoverdracht kan worden uitgevoerd als er geen
blastocyst van goede kwaliteit beschikbaar is).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. > 35 pmol/l AMH bij screening.
2. Sterke voorkeur van de proefpersoon voor één van de behandelingsprotocollen.
3. Bekende endometriose in stadium III/IV (gedefinieerd aal de hand van de
herziene classificatie van de American Society for Reproductive Medicine
[ASRM], 1996).
4. Bekende voorgeschiedenis van herhaalde miskraam (gedefinieerd als drie
opeenvolgende verliezen na door echografie bevestigde zwangerschap (excl.
ectopische zwangerschap) en voorafgaand aan week 24 van de zwangerschap).
5. Bekend afwijkend karyotype van de proefpersoon of haar partner/spermadonor,
indien van toepassing, afhankelijk van de gebruikte spermabron in dit
onderzoek.
6. Een bekende klinisch significante systemische ziekte (bijv. diabetes met
insulineafhankelijkheid).
7. Bekende overerfde of verkregen trombofilieziekte.
8. Actieve arteriële of veneuze trombo-embolie of ernstige tromboflebitis, of
een voorgeschiedenis van deze voorvallen.
9. Bekende porfyrie.
10. Enige bekende endocriene of metabolische afwijking (van de hypofyse,
bijnieren, alvleesklier, lever of nieren) met uitzondering van beheerste
schildklierfunctieziekte.
11. Bekende eierstok-, borst-, baarmoeder-, bijnier-, hypofyse- of
hypothalamustumoren die het gebruik van gonadotropinen contra-indiceren.
12. Bekende matige of ernstige nier- of leverfunctiestoornis.
13. Op dit moment borstvoeding gevend.
14. Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding.
15. Bekende afwijkende cervicale cytologie van klinisch belang, waargenomen
binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie (tenzij het klinisch belang is
opgelost).
16. Bevindingen uit gynaecologisch onderzoek bij de screening die stimulatie
met gonadotropine in de weg staan of in verband worden gebracht met een
verminderde kans op zwangerschap, bijv. congenitale uteriene afwijkingen of
aanwezigheid van spiraaltje.
17. Zwangerschap (negatieve zwangerschapstest dient bij screening te worden
gedocumenteerd) of contra-indicatie voor zwangerschap.
18. Bekende actieve ontstekingsziekte van het bekken.
19. Gebruik van vruchtbaarheidsmodificerende middelen tijdens de laatste
menstruatiecyclus voorafgaand aan randomisatie, inclusief
dehydro-epiandrosteron (DHEA), metformine of cyclusprogrammering met orale
anticonceptiva, progestageen of oestrogeenpreparaten.
20. Gebruik van hormonale preparaten (met uitzondering van
schildkliermedicatie) tijdens de laatste menstruatiecyclus voorafgaand aan
randomisatie.
21. Bekende voorgeschiedenis van chemotherapie (behalve voor gestationele
aandoeningen) of bestraling.
22. Huidig of eerder (1 jaar voorafgaand aan randomisatie) misbruik van alcohol
of drugs en/of gelijktijdige (afgelopen maand) inname van meer dan 14 eenheden
alcohol per week.
23. Huidige of eerdere (3 maanden voorafgaand aan randomisatie) rookgewoonte
van meer dan 10 sigaretten per dag.
24. Overgevoeligheid voor enig actief bestanddeel of de bestanddelen van de in
het onderzoek gebruikte medicinale producten.
25. Eerdere deelname aan het onderzoek.
26. Gebruik van enig niet-geregistreerd onderzoeksmiddel in de laatste 3
maanden voorafgaand aan randomisatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002783-40-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03809429 |
| CCMO | NL67333.028.18 |