Therapeutic Drug Monitoring gestuurde tamoxifen dosering: een haalbaarheidsstudie in patiënten met hormoon gevoelige borstkanker

Tamoxifen is een prodrug en wordt door het cytochroom P450 enzym systeem om
gezet in endoxifen. De meest actieve metaboliet die hierbij gevormd wordt is
endoxifen. Adjuvante behandeling met tamoxifen reduceert significant de kans op
ziekteterugkeer. Desondanks, is de kans op ziekteterugkeer na 5 jaar
behandeling met tamoxifen 11-23%. Dit is afhankelijk van de lymfeklier status
en chemotherapie. In de literatuur is concensus over een therapeutische
endoxifenspiegel groter dan 16 nmol/L. Dit impliceert dat de endoxifen
concentratie gedurende de gehele behandelperiode boven deze streefconcentratie
moet liggen. Factoren die de hoogte van de endoxifenspiegel kunnen beïnvloeden
zijn: therapieontrouw, comedicatie, hogere leeftijd, laag BMI, genotype en het
fenotype. Verschillende studies hebben aangetoond dat er een grote
intra-patient variabiliteit bij patiënten met dezelfde dosering tamoxifen.
Naar schatting heeft 20-30% van de tamoxifen patiënten een subtherapeutische
bloedspiegel. Therapeutic Drug Monitoring kan een bruikbare tool zijn om te
lage endoxifenspiegels te indentificeren en daarop te anticiperen met een
TDM-gestuurde dosisindividualisatie. Het doel van dit onderzoek is om de
dosering tamoxifen te individualiseren, zodat iedere patient baat kan hebben
bij de tamoxifen behandeling. De belangrijkste vraag is of het haalbaar is in
een grote patiëntenpopulatie om patiënten adequate endoxifenspiegels te laten
bereiken middels TDM.

Primaire doel

1. Onderzoeken of TDM van tamoxifen haalbaar is in de klinische praktijk.

Secundaire doelen
1. De relatie tussen de farmacokinetiek (PK) van tamoxifen en de metabolieten
en relevante bijwerkingen in kaart brengen.

2. Onderzoeken of er een effect is van de interventie TDM op de mate van
therapietrouw.

3. Onderzoeken of TDM van tamoxifen kosten-effectief is in de klinische
praktijk.

4. Onderzoeken wat de incidentie is van non-alcoholische leververvetting (NASH)
twee jaar na behandeling met tamoxifen in vergelijking met baseline.

5. Onderzoeken of gelijktijdige inname van tamoxifen met voedsel de
farmacokinetiek van tamoxifen en endoxifen kan beïnvloeden.

6. Onderzoeken of het verlagen van de tamoxifen dosering, in patiënten met
ernstige tamoxifen gerelateerde bijwerkingen en een endoxifenspiegel >32
nmol/L, leidt tot een reductie van bijwerkingen.

7. Onderzoeken wat het effect is van 2 jaar tamoxifen gebruik op het cognitief
functioneren en onderzoeken of er een associatie is tussen de tamoxifen
dosering, tamoxifen en endoxifen plasma concentraties en het cognitief
functioneren.

Dit is een niet-gerandomiseerde, single-center, TDM interventie studie.

Na 3, 4.5, 6, 12, 18 en 24 maanden na start met de tamoxifen behandeling wordt er een bloed sample (TDM) afgenomen. Indien de endoxifen concentratie te laag is (< 16 nmol/L), kan een doseringsverhoging worden overwogen. Na een dosisescalatie kan er een extra bloedsample afgenomen worden. Bij ieder consult bij de oncoloog of oncologisch-verpleegkundige wordt de toxiciteit geëvalueerd. Tamoxifen therapietrouw en kwaliteit van leven worden geëvalueerd door middel van een gevalideerde vragenlijst na 3, 6 en 24 maanden na start met tamoxifen. Jaarlijks worden patiënten gemonitord volgens nationale richtlijnen op ziekteterugkeer van borstkanker. Daarnaast wordt er op baseline (0-3 maanden na start met tamoxifen) en 24 maanden na start een FibroScan nuchter gemaakt om de mate van leververvetting te kwantificeren. Tevens zullen op deze tijdsmomenten triglyceriden en het lipidenspectrum worden bepaald. In deel B van de TOTAM studie moeten proefpersonen tamoxifen innemen net voor de nacht (3-4.5 maanden na start met tamoxifen) met een glas water. Vanaf 4.5 to 24 maanden na start zullen in deel B proefpersonen de tamoxifen innemen tijdens of net na het avondeten. In deel C van de TOTAM studie kunnen patiënten met een bepaalde mate van tamoxifen gerelateerde bijweringen (gescoord met FACT-E vragenlijst) een dosisreductie van tamoxifen naar 10 mg per dag krijgen, mits de endoxifenspiegel is vastgesteld op minimaal 32 nmol/L. Rondom het laatste bezoek wordt er gevraagd aan patiënten of zij mee willen doen aan het cognitie onderdeel en een uur durende test over cognitie willen uitvoeren.

Patiënten worden gevraagd om 6 keer naar het ziekenhuis te komen voor een
controle van de bloedspiegel (Therapeutic Drug Monitoring van tamoxifen).
Patiënten kunnen individueel voordeel hebben door deel te nemen aan deze
studie. In de adjuvante setting is een dosering van 20-40 mg per dag standaard.
Deze dosering is officieel geregistreerd voor de adjuvante behandeling van
hormoongevoelige borstkanker. Daarom wordt deelname aan deze studie ingeschat
met een laag risico. De bijwerkingen die eventueel kunnen optreden worden
zorgvuldig geobserveerd gedurende dit onderzoek. Daarnaast wordt er tweemaal
een FibroScan van de lever gemaakt om de mate van leververvetting te
kwantificeren. Dit onderzoek is niet-invasief en zal onder nuchter condities
afgenomen worden.Aan dit onderzoek zijn geen medische risico's verbonden. De
duur van de Fibroscan is begroot op ongeveer 10 minuten.

De Amsterdam Cognition Scan duurt ongeveer een uur om uit te voeren. Het heeft
geen risico's voor patiënten en is in eerdere onderzoeken niet als belastend
ervaren.