Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab plus een tweevoudige chemotherapie op basis van platinum met of zonder canakinumab als eerstelijns behandeling van lokaal gevorderde of uitgezaaide niet-kleincellige longkanker (plaveiselcel en niet-plaveiselcel) (CANOPY-1)

Pembrolizumab in combinatie met tweevoudige chemotherapie met platinum als
basis is recent geregistreerd als eerste lijnsbehandeling voor lokaal
gevorderde en gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en zal
binnenkort als standaard eerste lijnsbehandeling in de behandelrichtlijnen
worden opgenomen.
Chronische ontsteking spelt een belangrijke rol bij het ontstaan van NSCLC.
Belangrijke etiologische risicofactoren zoals roken, *meeroken*, chronische
infecties en blootstelling aan toxinen I het milieu veroorzaken een chronisch
ontstekingsmilieu dat een kritische rol speelt bij het ontstaan van kanker en
in het bijzonder longkanker. Het cytokine interleukine-1β (IL-1B) is een van de
mediatoren van ontstekingsprocessen in de longen die longkanker bevorderen.
Canakinumab is a menselijk anti-IL-1B monoclonaal antilichaam. Op dit moment is
canakinumab (handelsnaam Ilaris) geregistreerd voor de behandeling van diverse
op IL-1B gebaseerde auto-inflammatoire ziekten, zoals jicht en systemische
juveniele idiopathische artritis.
Uit de CANTOS studie (een cardiovasculaire studie) bleek er een
dosisafhankelijk gunstig effect van canakinumab was in vergelijking met
placebo, niet alleen op het gecombineerde eindpunt van beroerte en hartinfarct,
maar ook op het vóórkomen van longkanker en het overlijden aan longkanker. Een
hypothese ter verklaring van deze bevindingen is dat canakinumab de mate van
progressie, invasie en uitzaaiing remt van al bestaande tumoren die bij de
start van het onderzoek te klein waren voor detectie. Dit gegeven is samen met
de preklinische informatie dat IL-1B de oncogene ontsteking ondersteunt de
rationale om de therapeutische rol van canakinumab te gaan onderzoeken in
niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Primair:
Safety run-in gedeelte (deel 1):
• Aanbevolen dosisregime voor fase 3 (RP3R) van canakinumab in combinatie met
pembrolizumab plus chemotherapie.
Dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte (deel 2):
• Vergelijking van de progressievrije overleving (PFS) tussen beide
behandelarmen.
• Vergelijking van de totale overleving (OS) tussen beide behandelarmen.
Secundair:
Safety run-in gedeelte (deel 1): farmacokinetiek, veiligheid en
verdraagbaarheid, immunogeniciteit (antilichamen tegen geneesmiddel) van
canakinumab en pembrolizumab, voorlopige indruk van de anti-tumor activiteit
(totaal responspercentage (ORR), percentage ziektecontrole (DCR) en responsduur
(DOR)).
Dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte (deel 2): ORR, DCR,
tijd tot respons (TTR) en DOR, veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek,
immunogeniciteit, vragenlijsten.

De studie bestaat uit 2 delen: het safety run-in gedeelte (deel 1, n=27) en een
dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte (deel 2, n=600).
Deel 1: open label gedeelte om de RP3R vast te stellen van canakinumab in
combinatie met pembrolizumab en chemotherapie.
Deel 2: dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte ter evaluatie
van de werkzaamheid en veiligheid van canakinumab versus placebo in combinatie
met pembrolizumab plus chemotherapie.
Eerste lijns behandeling voor gevorderde ziekte.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Kuren van 3 weken.
Canakinumab: 200 mg s.c. elke 3 (of 6) weken. In deel 2 randomisatie (1:1) naar
canakinumab 200 mg s.c. of placebo.
Pembrolizumab 200 mg i.v. infusen elke 3 weken (max. 35 kuren).
Chemotherapie deel 1: 3 cohorten:
• Cohort A (voor niet-plaveiselcel NSCLC): carboplatin plus pemetrexed i.v.
infusen
• Cohort B (voor niet-plaveiselcel NSCLC): cisplatin plus pemetrexed i.v.
infusen
• Cohort C (voor plaveiselcel of niet-plaveiselcel NSCLC): carboplatin plus
paclitaxel i.v. infusen.
Chemotherapie voor deel 2:
• Voor niet-plaveiselcel NSCLC: carboplatin of cisplatin plus pemetrexed i.v.
infusen
• Voor plaveiselcel NSCLC: carboplatin plus paclitaxel of nab-paclitaxel i.v.
infusen.

Deel 1: Behandeling met canakinumab, pembrolizumab en chemotherapie. Deel 2: behandeling met canakinumab of placebo, pembrolizumab en chemotherapie.

Risico: Bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Screening 4 weken.
Behandeling:
Canakinumab (of placebo): subcutane injectie (1 ml) elke 3 weken tot
ziekteprogressie.
Pembrolizumab: i.v. infuus 500 ml elke 3 weken (maximaal 35 kuren)
Chemotherapie: 2 middelen i.v. infuus 500 ml elke 3 weken (maximaal 4 kuren).
Studieprocedures (gebaseerd op behandelduur van 18 kuren):
Lichamelijk onderzoek: 23.
Bloedonderzoek: 29, totaal ca. 452 ml (deel 1) en 674 ml (deel 2).
Tumorbiopsie: 0-1.
Zwangerschapstest (indien relevant): 23.
ECG: 1-2.
CT/MRI scan(s): ca. 7 (conform standaardbehandeling).
Vragenlijsten 19.
Optioneel: bloedonderzoek cytokines (10 ml), bloedonderzoek genetisch (6 ml),
tumorbiopsie (1-2).