Effectiviteit van methylfenidaat bij kinderen en volwassenen met het Smith Magenis syndroom en aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis: een N-of-1 serie

Het Smith Magenis syndroom (SMs) is een zeldzame genetische aandoening met een
verstandelijke beperking en complexe gedrags- en slaapproblematiek. Het komt
voor bij 1 op de 15.0000-25.000 individuen. SMs wordt veroorzaakt door een
deletie op chromosoom 17 (17p11.2) of door mutaties in het RAI-1 gen dat
betrokken is bij de 17p11.2 microdeletie.
SMs wordt gekarakteriseerd door diverse gezichtskenmerken,
ontwikkelingsachterstand, cognitieve beperking, gedragsmatige problemen
waaronder onaangepast of zelfbeschadigend, agressief en stereotype gedrag en
problemen met aandacht, hyperactiviteit en impulsiviteit. Daarnaast hebben
kinderen vaak moeite met eten, een groeiachterstand, hypotonie, hyporeflexie en
een verstoord slaappatroon ten gevolge van een veranderd circadiaans ritme. Als
gevolg van de zeldzaamheid, heterogeniteit en complexiteit van de populatie is
nog weinig interventie-onderzoek gedaan naar behandelmethoden voor klachten van
patiënten met SMs.
Traditioneel gezien is behandeling van gedragsproblemen gericht op
psycho-educatie en gedragsdeskundige begeleiding van het kind en het gezin
gericht op reductie van symptomen en het optimaliseren van kwaliteit van leven
van zowel het kind als het gezin. Tevens worden psychofarmaca vaak ingezet. Een
retrospectieve studie liet zien dat driekwart van volwassenen en kinderen een
psychotroop medicijn gebruikten, waaronder stimulantia, antidepressiva,
antipsychotica, slaapmiddelen, stemmingsstabilisatoren, alfa2 agonisten en
benzodiazepines. Er zijn nog geen prospectieve studies verricht naar de
effectiviteit van deze psychofarmaca. Wat betreft de slaapproblematiek
adviseert de 2008 handreiking van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor
Verstandelijk Gehandicapten (NVAVG) om te overwegen om melatonine in te zetten
voor verstoringen van het circadiaans ritme gecombineerd met metoprolol om de
melatonine aanmaak overdag te verminderen. Naast de slaapproblematiek zou er
specifiek gezocht moeten worden naar een effectieve behandeling voor de
resterende gedragsproblemen, waaronder symptomen van
aandachtstekort(-hyperkinetische of hyperactiviteit) stoornis (attention
deficit (hyperactivity) disorder, AD(H)D). Patiënten met aandachtsproblemen,
impulsiviteit en rusteloosheid kunnen mogelijk baat hebben bij behandeling met
stimulant medicatie zoals methylfenidaat. Tot dusver zijn er geen studies
gedaan naar de effectiviteit van stimulantia met SMs .

De Randomized Controlled Trial (RCT) wordt van oudsher beschouwd als de
bewijsvoering voor de werking van een interventie. Echter, bij zeldzame
aandoeningen is een RCT op groepsniveau vaak niet mogelijk door de aanwezigheid
van co- en multimorbiditeit. Omdat er weinig patiënten zijn in dezelfde
leeftijdsgroep kan er vaak geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het
effect van het geneesmiddel. De N-of-1 trial biedt een alternatief. De N-of-1
trial is een gerandomiseerd experiment waarbij een individuele patiënt
gedurende afgebakende periodes herhaaldelijk zowel een placebo(-interventie)
als een werkzame interventie krijgt. N-of-1 trials maken within-subject
vergelijkingen mogelijk, ook bij dezelfde condities als de cross-over
efficiënten, bieden flexibiliteit in de uitvoering op individueel niveau en
laten daarmee het relatieve effect op individueel niveau zien. Het combineren
van de resultaten van verschillende N-of-1 trials levert daarbij informatie op
groepsniveau. Zo nemen N-of-1 trials de variabiliteit in reacties op
behandelingen mee tussen personen.

Middels een N-of-1 serie bij patiënten met SMs zal er onderzocht worden wat de
effectiviteit is van behandeling met methylfenidaat op het gedrag en andere
uitkomstmaten die relevant zijn voor de patiënten zelf. N-of-1 trials met
methylfenidaat bij ADHD-symptomen zijn geschikt dankzij het feit dat 1) ADHD
een chronisch en redelijk stabiel karakter heeft, 2) methylfenidaat een snelle
start van de werking heeft en een korte halfwaardetijd en 3) ouders zekerheid
willen over de effectiviteit van het gebruik van stimulantia vanwege
vooroordelen en twijfels. Op deze manier kan er voor een individuele patiënt
gestructureerd en evidence-based een besluit worden genomen op een korte
termijn. Bovendien is er weinig bekend over de werkzaamheid en het gebruik van
methylfenidaat bij complexe beelden van ADHD met zeldzame co-morbiditeit zoals
het geval is bij het Smith Magenis syndroom, waardoor de N-of-1 trials
waardevolle informatie zullen opleveren over het gebruik van methylfenidaat bij
ADHD-symptomen in SMs.

Het doel van de studie is om de effectiviteit van methylfenidaat op
ADHD-symptomen bij het Smith Magenis syndroom aan te tonen. Daarnaast zullen
deze trials informatie leveren om op individueel niveau behandelbeslissingen te
kunnen nemen. De heftige gedragsproblematiek en slaapproblematiek veroorzaakt
een hoge draaglast bij de omgeving van patiënten met het Smith Magenis
syndroom. Specifieke doelen zijn de doelen die voor de patiënten en omgeving
als relevant worden geacht en worden vastgesteld in samenspraak met de
deelnemers middels Goal Attainment Scaling en gepersonaliseerde vragenlijsten.
Hierbij wordt specifiek gelet op:
A. Afname van afleidbaarheid, concentratieproblemen en
impulsiviteit/hyperactiviteit;
B. Afname van emotie-dysregulatie;
C. Minimaliseren van opvoedbelasting van ouders.

N-of-1 studie: Dubbel-blind gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde multipel
cross-over studie, bestaande uit meerdere cycli van elk vier weken bestaande
uit een interventieperiode, placebo-periode en wash-out periode na elke placebo
of interventieperiode met ieder een duur van 7 dagen. De totale duur van de
trial zal 12 tot 13 weken zijn plus een follow-up meting drie maanden na het
beëindigen van de N-of-1 trial.

Voorafgaand aan de trial zal de behandelaar de dosis van methylfenidaat bepalen dat geschikt is voor de deelnemer gebaseerd op leeftijd en lichaamsgewicht. Methylfenidaat of het placebomiddel zal tweemaal daags om 8.00 uur >s morgens en 13.00 uur >s middags worden toegediend. Indien het een kind of handelings-onbekwaam persoon betreft, zullen de ouders en/of begeleiders van dagbesteding de medicatie toedienen. Dagelijks zullen vragenlijsten ingevuld worden en aan het eind van de periode zullen bovendien telefonisch de persoonlijke doelen beoordeeld worden in combinatie met het bespreken van mogelijke bijwerkingen.

Aangezien behandeling van ADHD met methylfenidaat, inclusief cross-over trials,
blindering en het gebruik van placebo Good Clinical Practice is, wordt er geen
onnodige last voorspeld. Wel wordt de periode zonder actieve interventie
verlengd ten opzichte van reguliere zorg vanwege de toevoeging van de wash-out
periodes. Een extra inspanning zal gevraagd worden aan behandelaren, patiënten,
ouders en dagbesteding om de vragenlijsten meerdere malen in te vullen.