Een wereldwijd gerandomiseerd fase 3-onderzoek in meerdere centra ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van JCAR017 met de standaardzorg bij volwassen proefpersonen met hoog risico, gerecidiveerd of refractair agressieve B-cel-non-hodgkinlymfomen, die in aanmerking komen voor transplantatie (TRANSFORM).

Achtergrond van de ziekte
Non-hodgkinlymfomen (NHL's) omvatten een heterogene groep maligniteiten. In
Europa bedraagt de incidentie van NHL ongeveer 49.533 nieuwe gevallen per jaar
met 20.347 overlijdens per jaar.

In de Verenigde Staten (VS) zullen er naar schatting per jaar ongeveer 72.580
nieuwe gevallen van NHL worden vastgesteld en ongeveer 20.150 proefpersonen aan
hun ziekte overlijden.

Diffuus grootcellig B cellymfoom is het meest voorkomende subtype lymfoom, en
vertegenwoordigt ongeveer 30% van alle NHL.
Diffuus grootcellig B-cellymfoom is een heterogene ziekte met verschillende
histologische en moleculaire subtypes. De grootste subgroep is DLBCL.

Ondanks dat folliculair lymfoom een indolent type lymfoom is, wordt folliculair
lymfoom van graad 3B als een agressief lymfoom beschouwd. Het klinische gedrag
lijkt sterk op dat van DLBCL, en folliculair lymfoom ondergaat vaak een
histologische transformatie naar DLBCL.
Hoewel de uitkomsten van DLBLC over het geheel genomen zijn verbeterd, reageert
ongeveer een derde van de proefpersonen niet op de initiële therapie of
vertonen zij recidief (gerecidiveerde of refractaire [R/R] ziekte), wat een
belangrijke overlijdensoorzaak blijft.

Achtergrond van de verbinding: CD19 als therapeutisch doelwit
CD19 is een glycoproteïne van 95 kDa dat aanwezig is op B cellen vanaf de
vroege ontwikkeling van de cellen tot hun differentiatie tot plasmacellen. Het
behoort tot de immunoglobuline-superfamilie en maakt deel uit van een
signaaltransductiecomplex op het oppervlak van B cellen dat zorgt voor
positieve regulatie van signaaltransductie via de B celreceptor.

CD19 is een aantrekkelijk therapeutisch doelwit omdat het tot expressie wordt
gebracht door de meeste B-celmaligniteiten, waaronder B-cel-NHL. Van belang is
ook dat het CD19 antigeen niet tot expressie komt op hematopoëtische stamcellen
of op normaal weefsel behalve weefsel afkomstig van de B-cellijn.

Experimenteel geneesmiddelproduct JCAR017
Het uiteindelijke experimentele geneesmiddelproduct JCAR017 (ook wel
lisocabtagene maraleucel of liso-cel genoemd) omvat twee afzonderlijk
samengestelde, bevroren suspensies van CD4+CAR+- en CD8+CAR+ T cellen in media
met dimethylsulfoxide (DMSO) die afzonderlijk worden ontdooid en geïnfuseerd.
JCAR017 wordt toegediend door middel van intraveneuze (i.v.) infusie.

De CD19-specifieke CAR en ingekorte humane epidermale groeifactorreceptor
(EGFRt) worden ex vivo in autologe CD4+- en CD8+ T cellen ingebracht met behulp
van een replicatie-incompetente, zelf inactiverende lentivirusvector. De
CD19-specifieke CAR omvat een scFv-bindend domein afgeleid van een murien
CD19-specifiek monoklonaal antilichaam (mAb; FMC63) en 4-1BB- en CD3*-'chain
signaling' domeinen. Het EGFRt-eiwit wordt tot expressie gebracht als een
afzonderlijk celoppervlakeiwit voor het traceren van cellen.

Raadpleeg de Brochure voor de onderzoeker voor gedetailleerde informatie met
betrekking tot beschikbare farmacologie, toxicologie, klinische onderzoeken en
profiel van ongewenste voorvallen van het experimentele product (IP,
investigational product).

Objective of the study (in Dutch)
Primaire doelstelling:
Vergelijken van de werkzaamheid bij proefpersonen die zijn behandeld met
JCAR017 versus proefpersonen die zijn behandeld volgens de standaardzorg (SOC,
standard of care), gedefinieerd als de gebeurtenisvrije overleving (EFS,
event-free survival)

Belangrijkste secundaire doelstellingen:
Vergelijken van bijkomende werkzaamheidsparameters bij proefpersonen die zijn
behandeld met JCAR017 versus proefpersonen die zijn behandeld volgens de SOC
gedefinieerd als het volledig responspercentage (CRR, complete response rate),
de progressievrije overleving (PFS, progression-free survival) en de totale
overleving (OS, overall survival).

Secundaire doelstellingen:
• Vergelijken van andere werkzaamheidsparameters, gedefinieerd als de duur van
de respons (DoR, duration of response), het totale responspercentage (ORR,
overall response rate) en de PFS bij de volgende behandelingslijn (PFS-2)
• Vergelijken van de werkzaamheidspercentages (EFS, PFS, OS) 6, 12, 24 en 36
maanden na randomisatie
• Vergelijken van de veiligheid, gedefinieerd als soort en frequentie van
ongewenste voorvallen (AE's, adverse events), ernstige ongewenste voorvallen
(SAE's, serious adverse events) en afwijkende laboratoriumresultaten
• Vergelijken van de veiligheid en werkzaamheid in klinische, histologische en
moleculaire subgroepen

Raadpleeg het protocol voor andere secundaire doelstellingen.

Dit is een gerandomiseerd, open label, multicenter fase 3-onderzoek met
parallelle groepen voor het aantonen van de werkzaamheid en veiligheid van
JCAR017 (ook wel 'lisocabtagene maraleucel' of 'liso-cel' genoemd) vergeleken
met rescuetherapieën volgens de SOC bij proefpersonen met agressief B-cel-NHL
(gedefinieerd als diffuus grootcellig B-cellymfoom [DLBCL] niet anders
gespecificeerd [NOS, not otherwise specified], de novo of getransformeerd
indolente NHL), hooggradig B-cellymfoom met herschikking van MYC en BCL2 en/of
BCL6 met DLBCL-histologie ('double-hit lymphoma / triple-hit lymphoma'
[DHL/THL]), primaire mediastinale (thymus) grote B-cel lymfoom [PMBCL], T-cel /
histiocytenrijke grote B-cel lymfoom [THRBCL], of folliculair lymfoom graad 3B
[FL3B]) die refractair zijn voor geavanceerde immunochemotherapie of die binnen
12 maanden gerecidiveerd zijn en in aanmerking komen voor HDCT en HSCT. De tijd
van het recidief wordt berekend vanaf de datum van de eerste ziektebeoordeling
waarbij een complete respons (CR) wordt bevestigd bij eerstelijnstherapie van
de bestudeerde ziekte, tot de datum van de eerste ziektebeoordeling waarbij een
recidief wordt geconstateerd.

Tijdens de screening wordt er een tumorbiopt afgenomen voor centrale
bevestiging van de diagnose.

Tijdens de screening ondergaan alle proefpersonen een niet-gestimuleerde
leukaferese om te zorgen dat JCAR017-product kan worden gegenereerd.

De proefpersonen zullen worden gerandomiseerd tussen:
• Arm A (SOC): drie cycli rescuetherapie volgens de SOC. Proefpersonen die op
de behandeling reageren zullen naar verwachting doorgaan naar HDCT en HSCT
• Arm B (JCAR017): chemotherapie voor lymfocytendepletie (LD, lymphodepleting)
gevolgd door JCAR017-infusie

Proefpersonen in arm B kunnen mogelijk brugtherapie krijgen met een door het
protocol bepaald SOC-regime om hun ziekte te stabiliseren tijdens de productie
van JCAR017. Experimentele therapieën zijn niet toegestaan.

Proefpersonen zullen worden gevolgd voor veiligheid en werkzaamheid voor
maximaal 3 jaar onder dit protocol.

Op verzoek van de onderzoeker mogen proefpersonen in arm A JCAR017 krijgen na
een centrale bevestiging van een van de volgende criteria:
• Niet bereiken van CR of PR door 9 weken na randomisatie (na 3 cycli van SOC)
• Voortgang op elk gewenst moment
• Behoefte om een nieuwe antineoplastische therapie te starten vanwege
werkzaamheid na 18 weken na randomisatie
Proefpersonen die overstappen naar JCAR017 worden in het onderzoek gedurende
maximaal 1 jaar na de JCAR017-infusie gevolgd. Alle proefpersonen die JCAR017
krijgen zullen verder worden gecontroleerd op veiligheid en werkzaamheid op
lange termijn na blootstelling aan genetisch gemodificeerde T-cellen onder een
afzonderlijk protocol voor langetermijnfollow-up (LTFU) gedurende maximaal 15
jaar na JCAR017-infusie, volgens de richtlijnen van de bevoegde instanties.

Er zal toezicht worden gehouden op de uitvoering van het onderzoek door een
wetenschappelijke stuurcommissie (SSC, scientific steering committee).

Het onderzoek zal in overeenstemming met de goede klinische praktijken (GCP's,
Good Clinical Practices) van de Internationale Conferentie voor Harmonisatie
(ICH) worden uitgevoerd.

Standard behandeling met chemotherapy (Arm A) of experimentele behandeling (Arm B) Arm B: LD-chemotherapie met gelijktijdig intraveneus fludarabine (30 mg/m2/dag gedurende 3 dagen) plus cyclofosfamide i.v. (300 mg/m2/dag gedurende 3 dagen), ten minste 2 dagen later gevolgd door JCAR017-infusie (100 x 10( tot 6) chimere antigeenreceptor [CAR]+-T-cellen)

Aan deelname aan het onderzoek zijn risico's verbonden die verband houden met
de onderzoeksprocedures, de behandeling met chemotherapie voor
lymfocytendepletie en de behandeling met JCAR017. De twee belangrijkste
bijwerkingen die in eerdere onderzoeken zijn waargenomen bij het gebruik van
genetisch gemodificeerde T-cellen, zijn 'cytokine release syndrome' (CRS) en
neurologische toxiciteit. Deelname aan het onderzoek betekent ook dat er van de
deelnemers extra tijd wordt verlangd (tot 24 ziekenhuisbezoeken), extra of
langere verblijven in het ziekenhuis tot 14 dadgen, extra tests en instructies
die opgevolgd moeten worden.

Hoewel de risico's voor de deelnemende proefpersonen significant zijn, zijn ze
aanvaardbaar als ze worden afgewogen tegen de verwachte werkzaamehid van
JCAR017 in deze ziektepopoulatie, mits zorgvuldig medisch wordt gehandeld.

JCAR017 biedt aanzieknlijke potentiele klinische activiteit voor patienten met
gerecidiveerd of refractair agressief non-hodgkinlymfoom (NHL). De huidige
klinische gegevens tonen aan dat het remissiepercentage voor met JCAR017
behandelde proefpersonen met gerecidiveerd DLBCL significant verhoogd is in
vergelijking met historische gegevens. JCAR017 biedt daarom mogelijk de
gelegenheid om de percentages en duur van remissies te verbeteren, waardoor de
overleving voor een popoulatie met een van oudsher slechte klinishe uitkomsten
zou worden verlengd.

De momenteel beschikbare behandelingen voor gerecidiveerd of refractair DLBCL
hebben een beperkte activiteit. De prognose is slecht, vooral voor
proefpersonen die na salvagechemotherapie met meerdere middelen en ASCT zijn
teruggevallen, of die niet voor transplanatie in aanmerking komen. Ondanks
recente voouitgang in de behandeling van B-celmaligniteiten vallen veel
patienten terug of ze hebben refractaire ziekte en blijven met de huidige
behandelopties ongeneeslijk. Daarom zijn er dringend nieuwe therapieen nodig.

Samenvattend wordt het huidige voordeel-risicoprofiel voor JCAR017 na
toediening van chemotherapie voor lymfocytendepletie in het voorgestelde
medisch-wetenschappelijke onderzoek als aanvaardbaar beschouwd, gezien de kans
op duurzame remissie, het in het algemeen beheersbare veiligheidsprofiel en het
plan voor risicobeperking van potentiele veiligheidsproblemen in samenhang met
de toediening van JCAR017, met inbegrip van de gebruikelijke bewaking van de
onderzoeksveiligheid.