EEN FASE I/II, OPEN-LABEL ONDERZOEK IN MEERDERE CENTRA MET MEERDERE GROEPEN TER EVALUATIE VAN DE VEILIGHEID, VERDRAAGBAARHEID, FARMACOKINETIEK EN VOORLOPIGE ACTIVITEIT VAN IDASANUTLIN IN COMBINATIE MET OFWEL CHEMOTHERAPIE OF VENETOCLAX BIJ DE BEHANDELING VAN PEDIATRISCHE EN JONGVOLWASSEN PATIËNTEN MET EEN TERUGVAL IN/REFRACTAIRE ACUTE LEUKEMIEËN OF SOLIDE TUMOREN

Zie protocol versie 2 (19Jul2019), sectie 1 "background" pagina's 30-41

Dit onderzoek zal het volgende evalueren: de veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van idasanutlin als enkelvoudig middel en de veiligheid,
verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige doeltreffendheid van
idasanutlin in combinatie met ofwel chemotherapie of venetoclax bij kinderen en
jongvolwassenen met acute leukemieën of solide tumoren die recidiveren na of
refractair zijn voor standaardbehandelingen.
In dit protocol verwijst "onderzoeksbehandeling" naar het enkelvoudige middel
of de combinatie van behandelingen die als onderdeel van dit onderzoek aan
patiënten wordt toegewezen (d.w.z. idasanutlin met of zonder chemotherapie of
venetoclax).

Specifieke doelstellingen en bijbehorende eindpunten voor het onderzoek worden
hieronder uiteengezet.

Veiligheidsdoelstellingen
De veiligheidsdoelstellingen voor dit onderzoek zijn als volgt: het evalueren
van de veiligheid en verdraagbaarheid van idasanutlin als enkelvoudig middel,
in combinatie met chemotherapie en in combinatie met venetoclax; om de maximale
getolereerde dosis (MTD, maximum tolerated dose)/maximale toegediende dosis
(MAD, maximum administered dose) van idasanutlin vast te stellen, welke als
enkelvoudig middel wordt toegediend; en om op basis van de volgende eindpunten
de aanbevolen dosis idasanutlin voor fase 2 (RP2D, recommended phase 2 dose) in
combinatie met ofwel chemotherapie of venetoclax te bepalen:
- Incidentie en ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst wordt vastgesteld
volgens de algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen van het Amerikaanse
nationale kankerinstituut (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events), versie 5 (NCI CTCAE v5.0)
- Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden in lichamelijke bevindingen
- Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden in doelgerichte resultaten
van klinische laboratoriumtests en ECG-parameters
- Incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's, dose-limiting
toxicities), beoordeeld tijdens de eerste cyclus van de onderzoeksbehandeling
met enkelvoudig middel idasanutlin en opnieuw met idasanutlin in combinatie met
chemotherapie of venetoclax

De verkennende veiligheidsdoelstelling voor dit onderzoek is het evalueren van
de invloed van idasanutlin als enkelvoudig middel en in combinatie met
chemotherapie en venetoclax op de groei en ontwikkeling, op basis van de
volgende eindpunten:
- Verandering ten opzichte van de uitgangswaarden in groeipatronen (met
betrekking tot leeftijdsspecifieke standaarden voor lengte en gewicht)
- Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden in ontwikkelingspatronen
(met betrekking tot de aanvang van menarche [voor meisjes] en puberale
veranderingen)

Farmacokinetische doelstellingen
De farmacokinetische (PK) doelstellingen zijn als volgt voor dit onderzoek:
- Om het PK-profiel van idasanutlin als enkelvoudig middel en in combinatie met
chemotherapie of venetoclax te kenmerken op basis van de volgende eindpunten:
Plasmaconcentratie van idasanutlin (en, waar relevant, M4-metaboliet RO6802287)
als enkelvoudig middel op gespecificeerde tijdpunten. Plasmaconcentratie van
idasanutlin in combinatie met chemotherapie of venetoclax op gespecificeerde
tijdpunten
- Om het PK-profiel van venetoclax in combinatie met idasanutlin te kenmerken
op basis van het volgende eindpunt: Plasmaconcentratie van venetoclax op
gespecificeerde tijdpunten

Verkennende doelstellingen met betrekking tot biomarkers
Voor dit onderzoek is de verkennende doelstelling met betrekking tot biomarkers
het identificeren van biomarkers die een voorspellende factor zijn van de
reactie op idasanutlin als enkelvoudig middel of in combinatie met
chemotherapie of venetoclax; vroegtijdige surrogaten van doeltreffendheid zijn;
gerelateerd zijn aan progressie tot een ernstigere ziektetoestand (d.w.z.
prognostische biomarkers); gerelateerd zijn aan verworven resistentie tegen
idasanutlin als enkelvoudig middel of in combinatie met chemotherapie of
venetoclax; gerelateerd zijn aan gevoeligheid voor het krijgen van bijwerkingen
of kunnen leiden tot verbeterde controle op of onderzoek van bijwerkingen
(d.w.z. veiligheidsbiomarkers); bewijs kunnen leveren betreffende de activiteit
van idasanutlin (d.w.z. farmacodynamische biomarkers) als enkelvoudig middel of
in combinatie met chemotherapie of venetoclax; of de kennis en het inzicht
kunnen vergroten inzake ziektebiologie en geneesmiddelveiligheid, op basis van
de volgende eindpunten:
- Verband tussen biomarkers die geïdentificeerd zijn in bloed versus weefsel en
doeltreffendheid, veiligheid, PK, immunogeniciteit of andere eindpunten van
biomarkers

Doelstelling utiliteit van de gezondheidstoestand
Voor dit onderzoek is de verkennende doelstelling inzake de utiliteit van de
gezondheidstoestand het evalueren van de aanvaardbaarheid en smaak van
idasanutlin op basis van het volgende eindpunt:
- Scores aanvaardbaarheidsvragenlijst bij cyclus 1, dag 5

We zijn er van overtuigd dat dit onderzoek een therapeutisch effect kan hebben
op de patiënten. Voor een uitgebreide verantwoording verwijzen wij u graag naar
de bijgeleverde stukken en de begeleidende brief.

Het onderzoek is in drie onderdelen verdeeld:

Deel 1 van het onderzoek:
- Deel 1a: Dosisverhoging om de veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van idasanutlin te beoordelen als behandeling met een
enkelvoudig middel bij de pediatrische populatie met gerecidiveerde of
refractaire solide tumoren; om de MTD/MAD van het enkelvoudige middel te
bepalen en DLT's te kenmerken. Patiënten die na één cyclus een dosisverhoging
krijgen, gaan door met idasanutlin als enkelvoudig middel of beginnen een
vroege combinatie van idasanutlin met chemotherapie (raadpleeg protocol voor
precieze regels).
- Deel 1b: Na bepaling van de MTD/MAD van het enkelvoudige middel worden
afzonderlijke veiligheidsinloopgroepen bij neuroblastoom uitgevoerd met nieuw
ingeschreven patiënten, om de RP2D('s) van idasanutlin in combinatie met
cyclophosphamide en topotecan en in combinatie met venetolcax te bepalen. Deze
cohorten zullen ook vvroege doeltreffendheid assessments voorzien van deze
combinatie's bij patiënten met TP53 WT tumoren behandeld bij de RP2D's.
Bijkomende inloopcohorten voor de veiligheid zullen uitgevoerd worden in AML om
de RP2D van idasanutlin in combinatie met fludarabine en hoge dosis cytarabine
(FLA) te identifiëren en in AML en ALL om de RP2D van idasanutlin in combinatie
met venetoclax te identifiëren bij patiënten met leukemie.

Deel 2 van het onderzoek: In cohorten die de veiligheids- en
doeltreffendheidscriteria doorlopen hebben voor Deel 1b (Poort 1b), de
evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van idasanutlin in combinatie
met chemotherapie of venetoclax zal worden voortgezet bij patiënten met
neuroblastoom, AML en/of ALL, in de RP2D(s) voor de combinatie's.

Deel 3 van het onderzoek: Mogelijke expansie van groepen met idasanutlin in
combinatie bij neuroblastoom, AML en/of ALL, die voldoen aan de vooraf
gedefinieerde doeltreffendheidscriteria voor expansie (Poort 2), waarbij ook
rekening wordt gehouden met praktische overwegingen (bijv. haalbare
inschrijving), niet-klinische bevindingen, biomarkeranalyse,
veiligheidsprofielen en andere relevante informatie.

In deel 1a van het onderzoek worden alleen patiënten van jonger dan 18 jaar oud
ingeschreven. In deel 1b, deel 2 en deel 3 van het onderzoek worden
pediatrische en jongvolwassen patiënten met neuroblastoom of acute leukemieën
(leeftijd: geboorte tot jonger dan 30 jaar) ingeschreven.
Voor een totale cyclusduur van 28 dagen wordt idasanutlin eenmaal daags
gedurende dag 1-5 van elke cyclus oraal toegediend aan patiënten. Hierna volgen
23 dagen van rust. Gedurende het onderzoek en ten minste 30 dagen na de laatste
dosis van de onderzoeksbehandeling of tot het beginnen van een nieuw
antikankertherapie, al naar gelang van wat zich het eerste voordoet, zullen
alle patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen (ongeacht het
verband met het onderzoeksgeneesmiddel).
Patiënten worden ongeacht hun mutatiestatus TP53 ingeschreven, aangezien
mogelijk niet alle TP53-mutaties inactiverend zijn; daarom kunnen bij sommige
patiënten met TP53-mutaties toch responsen worden waargenomen. Voor patiënten
met solide tumoren is een tumorbiopt vóór idasanutlin van binnen 6 maanden vóór
de screening en na de laatste anti-kankertherapie vereist, tenzij goedgekeurd
door de medical monitor. Voor patiënten met leukemie is binnen de
screening-periode beenmergaspiraat (BMA) vereist. Monsters zullen door middel
van gecentraliseerde moleculaire tests op de mutatiestatus TP53 worden
geanalyseerd. Indien beschikbaar moeten de centra ook lokale moleculaire
testresultaten voor de mutatiestatus TP53 melden in het eCRF.
Voor veiligheidscontrole bij vooraf gedefinieerde mijlpalen van het onderzoek
en ongeveer elke 6 maanden, wordt een interne toezichtscommissie en externe
wetenschappelijke toezichtscommissie (ITC/WTC) opgesteld.

Deel 1a van het onderzoek - Dosisverhoging van enkelvoudig middel
Bij patiënten met solide tumoren zal het onderzoek met een fase voor
dosisverhoging met idasanutlin beginnen. Hiervoor wordt de gemodificeerde,
doorlopende methode van herbeoordeling van verhoging met overdosiscontrole
(mCRM EWOC) om het enkelvoudige middel MTD/MAD te identificeren. In deze fase
worden naar verwachting ongeveer 24 patiënten die op DLT geëvalueerd kunnen
worden, ingeschreven. Op basis van op fysiologie gebaseerde, farmacokinetische
(PBPK) voorspelde blootstellingen bij kinderen, wordt de startdosis in dit
escalatie cohort als 2 mg/kg/dag (dosisniveau 1) gedefinieerd. Na beoordeling
van PK en veiligheidsgegevens wordt besloten of, indien nodig, het dosisniveau
wordt verhoogd of afgebouwd.

Het DLT-venster van het enkelvoudige middel zal 28 dagen zijn (één cyclus en
totdat een ANC van groter of gelijk aan 0,75 x 10^9/L en een aantal
bloedplaatjes van groter of gelijk aan 75 x 10^9/L worden bereikt. Na de eerste
cyclus ondergaan patiënten een beoordeling inzake respons en DLT. Elke
vertraging meer dan 14 dagen in de behandeling wegens vertraagd herstel van de
bloedplaatjes, zal ook worden beschouwd als DLT; daarom kan de DLT-beoordeling
worden verlengd tot herstel van het aantal bloedplaatjes.
- Patiënten die geen DLT of progressieve ziekte ervaren, zullen de optie
krijgen (met goedkeuring van de onderzoeker) om met het enkelvoudige middel
idasanutlin door te gaan of met een combinatiebehandeling met
cyclofosfamide/topotecan te starten met een dosisverlaging bij idasanutlin van
20%.
- Patiënten zonder DLT maar wel met progressieve ziekte, kunnen met toestemming
van de onderzoeker en medische toezichthouder doorgaan met idasanutlin (met een
dosisverlaging van 20%) in combinatie met cyclofosfamide/topotecan. Zij mogen
echter niet doorgaan met idasanutlin als monotherapie.
- Patiënten die een DLT ervaren, maar CR, PR of SD hebben, krijgen de optie om
bij voldoende herstel van toxiciteiten en afhankelijk van de aard van de
specifieke toxiciteit, door te gaan met de behandeling met het enkelvoudige
middel (met een dosisverlaging van 20%). Dit wordt gezamenlijk beoordeeld door
de onderzoeker en medische toezichthouder.
- Voor patiënten die een DLT en progressieve ziekte ervaren, zal de
onderzoeksbehandeling permanent worden gestopt.

Patiënten zullen na dag 28 en wanneer een ANC van groter of gelijk aan 0,75 x
10^9/l en een aantal bloedplaatjes van groter of glijk aan 75 x 10^9/l worden
bereikt, met opeenvolgende behandelingscycli starten. Patiënten die de
onderzoeksbehandeling (enkelvoudig middel of combinatie) blijven krijgen,
zullen doorgaan tot het optreden van ziekteprogressie zoals bepaald door de
onderzoeker, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit of tot de patiënt/voogd of
onderzoeken beslist de behandeling stop te zetten.

Deel 1b van het onderzoek-Veiligheidsinloop-combinatiebehandeling
Zodra de MTD/MAD van idasanutlin als enkelvoudig middel zijn bepaald, wordt een
veiligheidsinloopfase met nieuw ingeschreven pediatrische patiënten uitgevoerd
om de RP2D's te bepalen voor idasanutlin in combinatie met chemotherapie of
venetoclax bij afzonderlijke combinatiegroepen voor neuroblastoom, AML en ALL.
De veiligheidsinloopfase start wanneer maximaal 80% van de idasanutlin MTD/MAD
is bepaald tijdens de fase van dosisverhoging, gecombineerd met de volgende
regimes bij de genoemde ziekten:
- Idasanutlin + chemotherapie:
- Neuroblastoom: cyclofosfamide + topotecan
- AML: fludarabine + cytarabine

- Idasanutlin + venetoclax:
- Neuroblastoom
- ALL en AML, met verschillende DLT-regels voor hematologische
toxiciteit

Toewijzing van patiënten aan ofwel het chemotherapie- ofwel het
venetoclax-cohort is ter beoordeling van de onderzoeker en in overeenstemming
met de beschikbaarheid van open plaatsen voor inschrijving.
De DLT-criteria (afhankelijk van type ziekte) worden gewijzigd ten opzichte van
de criteria zoals gebruikt bij de dosisverhoging van het enkelvoudige middel om
de RP2D be

De geneesmiddelen voor onderzoek (IMP's, investigational medicinal products) zijn voor dit onderzoek idasanutlin, venetoclax, cyclofosfamide, topotecan, fludarabine en cytarabine. Idasanutlin wordt als dispergeerbare tabletten van 5 mg en 20 mg geleverd. De dispergeerbare tabletten kunnen worden ingeslikt of zij kunnen worden gebruikt om een suspensie (ad hoc) te bereiden voor patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Idasanutlin zal eenmaal daags op dag 1-5 van een 28 daagse cyclus als orale medicatie worden toegediend. De dagelijkse startdosis van idasanutlin in de dosisverhogingsfase van het onderzoek zal 2 mg/kg/dag zijn en wordt volgens het protocol gewijzigd. Venetoclax (GDC 0199/ABT 0199) wordt als orale filmomhulde tabletten met een sterkte van 10 mg, 50 mg en 100 mg geleverd. Venetoclax wordt voor patiënten die geen tabletten kunnen slikken ook als tabletten voor orale suspensie geleverd in 2,5 mg, 10 mg en 25 mg. Venetoclax (in combinatie met idasanutlin) wordt in de dosis voor volwassenen toegediend die gelijk is (aangepast volgens het lichaamsgewicht) aan 400 mg bij patiënten met neuroblastoom en de dosis voor volwassen die gelijk is aan 600 mg bij patiënten met leukemie, eenmaal daags op dag 1-28 van een 28-daagse cyclus. Voor patiënten met solide tumoren zal de dosis venetoclax gedurende 2 dagen worden opgevoerd naar de doeldosis (150 mg gelijk aan dag 1 tot 300 mg gelijk aan dag 2). Patiënten met neuroblastoom die venetoclax krijgen, moeten tijdens de verhogingsfase in het ziekenhuis worden opgenomen totdat de doeldosis is toegediend. Voor patiënten met leukemie zal de dosis venetoclax gedurende 3 dagen worden opgevoerd naar de doeldosis (200 mg gelijk aan dag 1; 400 mg gelijk aan dag 2; 600 mg gelijk aan dag 3). Als lagere doses van venetoclax nodig zijn, zullen voor de verhoging tussenliggende doses op proportionele wijze worden aangepast op basis van de duur van de verhogingsperiode (2 of 3 dagen), de einddosis die moet worden bereikt en de beschikbare dosissterkte van de farmaceutische vorm. Raadpleeg het protocol voor richtlijnen betreffende dosisverlaging in geval van gelijktijdige toediening met CYP3A4 of P-gp. Voor patiënten die zijn toegewezen naar groepen waarin idasanutlin wordt gecombineerd met chemotherapie, moet de chemotherapie volgens de hieronder voorgeschreven doses worden toegediend. Tenzij anders wordt aangegeven in het protocol, moeten de infuusduur, profylactische geneesmiddelen en richtlijnen voor toezicht overeenstemmen met de standaard van de instelling. Neuroblastoom Cyclofosfamide en topotecan worden eenmaal daags toegediend op dag 1-5 van elke 28 daagse cyclus in de volgende doses: - Cyclofosfamide 250 mg/m2 als intraveneus (IV) infuus gedurende 1 uur - Topotecan 0,75 mg/m2 als IV-infuus gedurende 1 uur Acute myeloïde leukemie FLA-chemotherapie (fludarabine en hoge dosis cytarabine) wordt gedurende elke 28 daagse combinatiebehandelingscyclus volgens het volgende regime toegediend: - Fludarabine 30 mg/m2 IV dag 1 tot 5 gedurende 30 minuten - Cytarabine 2000 mg/m2 IV dag 1 tot 5 gedurende 4 uur Opmerking: Infuus met cytarabine wordt vier uur na de start van het infuus met fludarabine toegediend. De niet-IMP's in het onderzoek omvatten de profylactische medicijnen (anti-diarreemedicatie, antibiotica, antischimmelmedicatie, urinezuurverlagende medicatie, anti-PCP-therapie en 5 HT3-receptorantagonisten) en de intrathecale chemotherapiemiddelen (intrathecale cytarabine, methotrexaat en hydrocortison).

Een overzicht van de risico's kan men terugvinden in de patiënten informatie
formulieren toegevoegd aan deze indiening.