De primaire doelstelling van deze studie is het vergelijken van 2 alternatieve primaire eindpunten betreffende radiografische progressievrije overleving en overall survival (OS) bij patiënten met progressieve, PSMA-positieve mCRPC die 177Lu-PSMA-617…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Voortplantingsorgaanneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd, mannelijk
- Prostaataandoeningen (excl. infecties en ontstekingen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Er zijn 2 primaire eindpunten: Eén primair eindpunt is OS en wordt gedefinieerd
als de tijd van de randomisatie tot de datum van het overlijden door gelijk
welke oorzaak. Het 2e primaire eindpunt betreft rPFS als alternatief primair
eindpunt.
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire eindpunten omvatten de onderstaande zaken
1.
2. RECIST-response zal omvatten:
a. Objectieve respons (objective response rate, ORR) (CR + PR) zoals gemeten
door RECIST v1.1-response in weke delen, lymfeknopen en viscerale laesies. De
duur van de respons (Duration of Response, DOR) zal ook worden gemeten bij
patiënten met een CR of PR vanaf de datum van de eerste respons tot de datum
van RECISTprogressie of overlijden.
b. Disease Control Rate (DCR) (CR + PR + stabiele ziekte [stable disease, SD]
zoals gemeten door RECIST v1.1-respons in weke delen, lymfeklieren en viscerale
laesies.
3. De tijd tot een eerste SSE, gedefinieerd als de datum van randomisatie tot
de datum van een eerste nieuwe symptomatische pathologische botfractuur,
ruggenmergcompressie, tumorgerelateerde orthopedische chirurgische interventie
of behoefte aan bestralingstherapie om botpijn te verlichten, welke hiervan als
eerste optreedt.
Aanvullende secundaire eindpunten
1. Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van 177Lu-PSMA-617
2. Aspecten van HRQoL zullen worden gerapporteerd aan de hand van de EuroQol
5-dimensions 5-level [EQ-5D-5L]-vragenlijst, de vragenlijst voor de functionele
beoordeling van kankertherapie voor prostaatkanker (Functional Assessment of
Cancer Therapy - Prostate [FACT-P]) en een kort formulier voor een korte
pijninventarisatie (Brief Pain Inventory - Short Form [BPI-SF])
3. Gezondheidseconomie
4. Progressievrije overleving wordt gedefinieerd als de datum van de
randomisatie tot de datum van de eerste bewijzen van radiografische progressie,
klinische progressie, PSA-progressie of overlijden door gelijk welke oorzaak,
welke hiervan als eerste optreedt.
a. Radiografische progressie wordt gedefinieerd als de datum van radiografische
ziekteprogressie zoals geschetst in de richtlijnen van
prostaatkankerwerkgroep 3 (Prostate Cancer Working Group 3, PCWG3).
b. Ondubbelzinnige klinische progressie. Ondubbelzinnig bewijs van klinische
progressie wordt gedefinieerd als:
* - Aanzienlijke toename van kankerpijn, beoordeeld door de onderzoeker om aan
te geven dat er behoefte is aan andere systemische chemotherapie.
*- Onmiddellijke noodzaak te beginnen met een nieuwe antikankerbehandeling of
een chirurgische of radiologische interventie
voor complicaties die te wijten zijn aan tumorprogressie, zelfs zonder optreden
van radiologische progressie
*- Duidelijke verslechtering van de ECOG-prestatiestatus naar >= graad 3 en/of
de onderzoeker van mening is dat de ECOG-verslechtering een
indicatie is van klinische progressie
*- Naar het oordeel van de onderzoeker is het in het belang van de patiënt om
de behandeling te staken vanwege klinische progressie
c. PSA-progressie wordt gedefinieerd als de datum waarop een >= 25% stijging van
de PSA en een absolute stijging van 2 ng/ml of meer ten opzichte van de nadir
wordt gedocumenteerd en bevestigd door een tweede opeenvolgende waarde die 3 of
meer weken later wordt verkregen.
Stijgingen van de PSA tijdens de eerste 12 weken zullen worden genegeerd
wanneer er geen andere bewijzen van ziekteprogressie (PCWG3-richtlijnen) zijn.
Waar geen daling ten opzichte van de baselinevariabele is gedocumenteerd, wordt
PSA-progressie gedefinieerd als een stijging van 25% ten opzichte van de
baselinevariabele, samen met een stijging van de absolute waarde met 2 ng/ml of
meer na 12 weken behandeling.
5. Eindpunten voor de biochemische respons:
a. Het deel van de proefpersonen die PSA-responder zijn, gedefinieerd als een
patiënt die een daling van >=50% bereikt ten opzichte van de baselinevariabele
en die wordt bevestigd door een tweede PSA-meting na >=4 weken.
b. Het gehalte alkalische fosfatase (ALP) en lactaatdehydrogenase (LDH) wordt
ook gemeten.
Achtergrond van het onderzoek
Het nieuwe therapeutische geneesmiddel 177Lu-PSMA-617 is ontwikkeld door het
Duitse kankeronderzoekscentrum Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) in
samenwerking met het University Hospital Heidelberg voor de behandeling van
patiënten met metastatische
prostaatkanker (Kratochwil et al. 2015, Hillier et al. 2009). Op basis van
preklinische gegevens die een hoge PSMA-bindingsaffiniteit en
verbindingsinternalisering, langdurige tumoropname, snelle nierklaring en hoge
*tumor-to-background*-ratio hebben gedemonstreerd, werd met 177Lu-PSMA-617
overgegaan tot klinische ontwikkeling in onderzoeksinstellingen in Duitsland.
Er zijn meer dan 20 *compassionate use*-publicaties en gegevens van klinische,
prospectieve fase 2-studies die het gebruik beschrijven van 177Lu-PSMA-617 bij
patiënten die goedgekeurde middelen hebben toegediend gekregen. Na het gebruik
van een taxaan en androgeenremmers werd 177Lu-PSMA-617 een duidelijk,
voorspelbaar en goed verdragen veiligheidsprofiel gedemonstreerd.
Klinische reeksen hebben bevestigd dat er 8% gevallen waren van xerostomie van
graad 1 tot 2, minder dan 10% gevallen van asymptomatische hematologische
toxiciteit van graad 3 tot 4 en geen betekenisvolle niertoxiciteit. De
werkzaamheid is bewezen aan de hand van verschillende
klinisch significante eindpunten, waaronder de respons van PSA en laesies in
weke delen zoals gemeten door RECIST, PFS, OS, pijn en kwaliteit van leven. Er
is geen standaarddosis en -schema ontwikkeld.
Voorlopige klinische gegevens wijzen erop dat 177Lu-PSMA-617 een klinisch
voordeel kan hebben bij patiënten met mCRPC wanneer zij chemotherapie en NAADs
kregen toegediend en er geen aanbevolen standaardzorg is.
Deze fase 3-studie zal de werkzaamheid beoordelen van 177Lu-PSMA-617 bij
patiënten met progressieve PSMA-positieve mCRPC door de algemene overleving te
meten in een gerandomiseerde, prospectieve open-labelstudie.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van deze studie is het vergelijken van 2 alternatieve
primaire eindpunten betreffende radiografische progressievrije overleving en
overall survival (OS) bij patiënten met progressieve, PSMA-positieve mCRPC die
177Lu-PSMA-617 krijgen naast de beste ondersteunende/beste standaardzorg ten
opzichte van patiënten die alleen de beste ondersteunende zorg/beste
standaardzorg krijgen. De voornaamste secundaire doelstellingen zijn het tussen
de studiegroepen vergelijken van het volgende:
• Responsbeoordelingscriteria voor solide tumoren (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors, RECIST)
• Tijd tot eerste symptomatisch skeletgerelateerd voorval (symptomatic skeletal
event, SSE)
Aanvullende secundaire doelstellingen:
• Veiligheid en verdraagbaarheid van 177Lu-PSMA-617
• De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (health-related quality of
life, HRQoL; EQ-5D-5L, FACT-P en Brief Pain Inventory - Short Form [BPI-SF])
• Gezondheidseconomie
• Progressie-vrije overleving (PFS) (radiografisch, klinisch of
prostaatspecifiek antigeen [PSA])
• Biochemische reactie gemeten aan de hand van PSA. Het gehalte alkalische
fosfatase (ALP) en lactaatdehydrogenase (LDH) wordt ook gemeten.
Onderzoeksopzet
Patiënten met een positieve PSMA scan, worden gerandomiseerd in een verhouding
van 2:1 naar de groep die 177Lu-PSMA-617 plus de beste
ondersteunende zorg/beste standaardzorg krijgt of de groep die alleen de beste
ondersteunende zorg/beste standaardzorg krijgt. De beste ondersteunende
zorg/beste standaardzorg wordt bepaald door de behandelend arts/onderzoeker,
maar omvat geen onderzoeksmiddelen,
cytotoxische chemotherapie, andere systemische radio-isotopen of
grootveldradiotherapie (hemi-body radiotherapy). Nieuwe anti-androgenen [NAAD]
(zoals abiraterone of enzalutamide) zijn toegestaan.
De studie is open-label en patiënten worden gedurende de behandelperiode van 6
tot 10 maanden gecontroleerd op overlevingsduur, voortgang van de ziekte en
bijwerkingen. Een langetermijnfollow-upperiode omvat het verzamelen van nieuwe
gegevens over overleving en behandeling, het beoordelen van bijwerkingen en het
afnemen van bloed voor hematologieen chemietesten. Tijdens de follow-upperiode
wordt gedurende 24 maanden, of totdat het algemene censuurpercentage voor de
overlevingsduur is gezakt tot een cijfer dat in het SAP is bepaald, elke 3
maanden (± 1 maand) contact opgenomen met de patiënten via de telefoon, per
e-mail of per brief.
Een bezoek aan het einde van de behandeling moet plaatsvinden wanneer de
patiënt begint aan de langetermijnfollow-upperiode. Dit bezoek moet ongeveer 30
dagen na de laatste dosis 177Lu-PSMA-617 of laatste dag van de beste
ondersteunende zorg/beste standaardzorg plaatsvinden, maar vóór het starten van
de daaropvolgende anti-kankerbehandeling die buiten de studie valt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die zijn gerandomiseerd naar de groep die het experimenteel geneesmiddel ontvangt, krijgen elke 6 weken (±1 week) intraveneus 7,4 GBq (± 10%) 177Lu-PSMA-617 met als maximum 6 cycli. Na 4 cycli worden patiënten beoordeeld op (1) bewijs van reactie, (2) ziekteresidu en (3) tolerantie voor 177Lu-PSMA-617. Als de patiënt aan bovenstaande criteria voldoet en ermee instemt door te gaan met de aanvullende radioligandbehandeling met 177Lu-PSMA-617, kan de onderzoeker 2 aanvullende cycli toedienen. Een radioligandbehandeling met maximaal 6 cycli is toegestaan. Na de laatste cyclus van 177Lu-PSMA-617 kunnen patiënten doorgaan met de beste ondersteunende zorg/beste standaardzorg. Als de patiënt niet aan alle criteria voldoet of niet instemt met de aanvullende behandeling met 177Lu-PSMA-617, dan worden er na cyclus 4 geen aanvullende doses 177Lu-PSMA-617 toegediend. Deze patiënten kunnen na cyclus 4 doorgaan met de beste ondersteunende zorg/beste standaardzorg. Radiografische beeldvorming wordt tijdens de eerste 24 weken van de behandeling elke 8 weken (± 4 dagen) uitgevoerd en vervolgens elke 12 weken (± 4 dagen), ongeacht vertragingen in de behandeling, tot aan het bezoek aan het einde van de studie. De eerdere 2 PSA-waarden worden vóór randomisatie genoteerd. Het gehalte serumtestosteron en PSA worden binnen 3 dagen voorafgaand aan dag 1 van elke cyclus gemeten. Hematologie- en chemietests worden wekelijks uitgevoerd tijdens cyclus 1 (binnen 3 dagen vóór elk gepland tijdstip) en binnen 3 dagen voorafgaand aan dag 1, 15 en 29 van cyclus 2 tot en met 6 (d.w.z. elke twee weken). Na cyclus 6 worden hematologie- en chemietests elke 8 weken (± 1 week) uitgevoerd, totdat de patiënt aan de langetermijnfollow-upperiode begint. Patiënten moeten tijdens de screening en voorafgaand aan de behandeling op dag 1 van elke cyclus tot aan het bezoek aan het einde van de studie de vragenlijsten BPI-SF, EQ-5D-5L en FACT-P invullen met betrekking tot de hoeveelheid pijn die ze ervaren en hun HRQoL. Patiënten worden in de loop van de studie gecontroleerd op SSE's.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsgroepen.
Randomisatie zal worden gestratificeerd om bias in de behandelingsselectie te
voorkomen. De behandeling zal open-label zijn. Patiënten kunnen bijwerkingen
ervaren die verband houden met de 177LU-PSMA-617 en bestraling. Voor de
volledige lijst met bijwerkingen verwijzen naar Bijlage E van de ICF. Naast
bijwerkingen kunnen patiënten ongemakken en risico's ervaren geassocieerd met
de onderzoeksprocedures en bezoeken.
Publiek
Novartis Pharmaceuticals Corporation, One Health Plaza 8910
East Hanover NJ 07936-1080
US
Wetenschappelijk
Novartis Pharmaceuticals Corporation, One Health Plaza 8910
East Hanover NJ 07936-1080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten moeten beschikken over het vermogen een goedgekeurd ICF (informed
consent form, formulier voor geïnformeerde toestemming) te begrijpen en te
ondertekenen.
2. Patiënten moeten beschikken over het vermogen alle protocolvereisten te
begrijpen en na te leven.
3. Patiënten moeten >=18 jaar oud zijn.
4. Patiënten moeten ECOG-prestatiestatus hebben van 0 tot 2.
5. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van >6 maanden.
6. Patiënten moeten histologische, pathologische en/of cytologische bevestiging
van prostaatkanker hebben.
7. Patiënten moeten een leesbare en positieve 68Ga-PSMA-11 PET/CT-scan hebben,
zoals bepaald door de centrale lezer van de sponsor.
8. Patiënten moeten een castraatwaarde in serum/plasma testosteron hebben van
(<50 ng/dL of <1.7 nmol/L).
9. Patiënten moeten minstens een NAAD ontvangen hebben (zoals enzalutamide
en/of abirateron).
10. Patiënten moeten eerder reeds zijn behandeld met minstens 1, maar niet meer
dan 2 eerdere taxaanregimes. Een taxaanregime wordt gedefinieerd als een
minimumtoediening van 2 cycli met een taxaan. Als een patiënt slechts 1
taxaanregime heeft ontvangen, dan komt die patiënt toch in aanmerking als:
a. De arts van de patiënt vindt hem ongeschikt om hem een 2e taxane regime te
laten ondergaan (e.g. zwakheid gevonden door geriatrische- of
gezondheidsstatusevaluatie, intolerantie, etc.)
11. Patiënten moeten progressieve mCRPC hebben. Gedocumenteerde progressieve
mCRPC zal gebaseerd zijn op minstens 1 van de volgende criteria:
a. Progressie van PSA in serum / plasma wordt gedefinieerd als 2 opeenvolgende
PSAstijgingen ten opzichte van een vorige referentiewaarde die minstens 1 week
eerder werd gemeten. De minimumstartwaarde is 2,0 ng/ml.
b. Progressie in weke weefsels wordt beoordeeld als een stijging met >=20% van
de som van de diameter (SOD) (korte as voor nodale laesies en lange as voor
nietnodale laesies van alle doellaesies op basis van de kleinste SOD sinds het
begin van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.
c. Progressie van botziekte: evalueerbare ziekte of nieuwe botlaesie(s) die
door botscans worden opgemerkt (2+2 PCWG3-criteria, Scher et al. 2016).
12. Patiënten moeten >=1 metastatische laesie hebben die aanwezig is op de
baselinebeelden die met CT, MRI of botscan zijn verkregen <=28 dagen voordat
begonnen is met de studiebehandeling.
13. Patiënten moeten zijn hersteld tot <= graad 2 van alle klinisch significante
toxiciteiten die verband houden met voorafgaande behandelingen (zoals
voorafgaande chemotherapie, bestraling, immunotherapie enz.).
14. De organen van de patiënten moeten voldoende goed functioneren:
a. Beenmergreserve:
• Aantal witte bloedcellen >=2,5 × 109/l (2,5 × 109/l komt overeen met 2,5 ×
103/µl en 2,5 × K/µl en 2,5 × 103/mm3 en 2500/µl) OF absoluut aantal
neutrofielen >=1,5 × 109/l (1,5 × 109/l komt overeen met 1,5 × 103/µl en 1,5 ×
K/µl en 1,5 × 103/mm3 en 1500/µl)
• Bloedplaatjes >=100 × 109/l (100 × 109/l komt overeen met 100 × 103/µl en 100
× K/µl en 100 × 103/mm3 en 100.000/µl)
• Hemoglobine >=9 g/dl (9 g/dl komt overeen met 90 g/l en 5,59 mmol/l)
b. Lever:
• Totaal bilirubine <=1,5 x de institutionele bovengrens van de normale waarden
(upper limit of normal, ULN). Voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert
is <=3 × ULN toegestaan
• Alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) <=3,0 ×
ULN OF <=5,0 × ULN voor patiënten met levermetastasen
c. Nieren:
• Serum- / plasma creatinine <=1,5 x ULN of creatinineklaring >=50 ml/min
15. Albumine >3,0 g/dl (3.0 g/dl is gelijk aan 30 g/l)
16. .
17. Patiënten met een hiv-infectie die gezond zijn en een laag risico hebben
voor aidsgerelateerde resultaten die in dit onderzoek zijn opgenomen.
Voor patiënten met partners die zwanger kunnen worden:
18. De partner en/of de patiënt moet tijdens de studie en gedurende 6 maanden
na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel een voldoende effectieve
methode van geboortebeperking gebruiken die door de hoofdonderzoeker is
goedgekeurd.
19. De beste zorgstandaard / beste ondersteunende zorg opties gepland voor deze
patiënt: a. Worden verzekerd door het protocol b. Hebben de toestemming van de
behandelende arts en de patiënt c. Maken de behandeling van de patiënt mogelijk
zonder A177Lu-PSMA-617.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorafgaande behandeling met Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186,
Rhenium-188, Radium-223 of grootveldradiotherapie (hemi-body radiotherapy)
binnen 6 maanden voor de randomisatie. Alle genoemde radio ligand therapieën en
hemi-body irradiatie vereisen een 6 maanden wash out periode. Voorafgaande op
PSMA gerichte radioligandtherapie is niet toegestaan.
2 Een voorafgaande systemische antikankerbehandeling (zoals chemotherapie,
immunotherapie of biologische therapie [met inbegrip van monoklonale
antilichamen]) binnen 28 dagen voor de dag van de randomisatie.
3 Gebruik van een onderzoeksproduct binnen 28 dagen voor de dag van de
randomisatie.
4. Bekende overgevoeligheid voor de componenten van de studiebehandeling of
analoge behandelingen.
5. Andere gelijktijdige cytotoxische chemotherapie, immunotherapie,
radioligandtherapie of
onderzoekstherapie.
6. Transfusie enkel met het doel om de patiënt geschikt te maken voor inclusie
in de studie.
7. Patiënten met een verleden van CZS-metastasen moeten behandeld zijn geweest
(chirurgie, radiotherapie, radiochirurgie [gamma knife]) en neurologisch
stabiel zijn, geen symptomen hebben en geen corticosteroïden krijgen om de
neurologische integriteit te behouden. Patiënten met epidurale ziekte,
kanaalziekte en voorafgaande ruggenmergbetrokkenheid komen in aanmerking als
die gebieden zijn behandeld, stabiel zijn en niet neurologisch zijn beschadigd.
Voor patiënten met parenchymale CZSmetastase (of een verleden van
CZS-metastase), moeten de baselinebeeldvorming en daaropvolgende radiologische
beeldvorming een beoordeling van de hersenen omvatten (bij voorkeur MRI of CT
met contrast).
8. Een superscan zoals gezien in de baselinebotscan.
9. Symptomatische ruggenmergcompressie of klinische of radiologische
bevindingen die wijzen op dreigende ruggenmergcompressie.
10. Gelijktijdige ernstige (zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker) medische
aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, congestief hartfalen klasse III
of IV van de New York Heart Association, een verleden van congenitaal verlengd
QT-syndroom, ongecontroleerde infectie, actieve hepatitis B of C of andere
belangrijke comorbide aandoeningen die deelname of medewerking aan de studie
zouden verstoren naar de mening van de onderzoeker. Dit verwijst naar bekende
actieve Hep B or C - screening is niet vereist.
11. Gediagnosticeerd met andere maligniteiten waarvan wordt verwacht dat ze de
levensverwachting wijzigen of ziektebeoordelingen kunnen beïnvloeden. Patiënten
met adequaat behandelde niet-melanoomkanker, oppervlakkige blaaskanker en
patiënten met een verleden van maligniteit die gedurende meer dan 3 jaar
ziektevrij zijn geweest, komen in aanmerking.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-000459-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03511664 |
| CCMO | NL66744.091.18 |