De metformine leefstijl voor antipsychotica gebruikers: goed gebruik van metformine voor de behandeling van gewichtstoename door antipsychotica gebruik.

Antipsychotica zijn effectieve medicijnen voor patiënten met
schizofrenie/bipolaire stoornis. Een vaak voorkomende en zeer
hinderlijke bijwerking is gewichtstoename (Antipsychotic induces Weight Gain -
AiWG). AiWG verlaagt niet alleen de levensverwachting maar
ook therapietrouw en de kwaliteit van leven van patiënten met
schizofrenie/bipolaire stoornis. Een Aziatische studie toonde aan
dat lifestyle-interventies (dieetadviezen en bewegingstherapie) in combinatie
met metformine effectiever
zijn in het reduceren van AiWG dan elk van deze twee interventies los. De
huidige Nederlandse richtlijn
schizofrenie/ bipolaire stoornis adviseert echter nog niet het gebruik van
metformine omdat het bovenbeschreven Aziatische
onderzoek belangrijke beperkingen kent die toepassing op Nederlandse patiënten
met schizofrenie/bipolaire stoornis verhinderen.
Opvallend is dat na de publicatie van deze Aziatische studie geen geblindeerde
studie gestart is die deze
gecombineerde interventie onderzocht. Bovendien is nog nooit buiten Azië een
studie naar metformine
verricht bij mensen die vanwege AiWG lifestyle-interventies ontvangen.

Metformine stimuleert het verzadigingsgevoel en verhoogt de GLP-1
(glucagon-like peptide), resulterend in een verminderde energy intake.
Meta-anlyse studies concluderen dat van alle medicamenten bestudeerd als
monotherapie, metformine het meest effectief is met het oog op gewichtsverlies
voor kinderen en adolescenten met schizofrenie en voor patiënten die clozapine
gebruiken.

Gezien de negatieve invloed van AiWG op tal van belangrijke factoren in de
levens van patiënten met schizofrenie/bipolaire stoornis én het gebrek aan
kennis over het inzetten van metformine voor deze indicatie zal dit consortium
het effect van metformine op AiWG in
deze patiëntengroep systematisch onderzoeken. Zo hopen wij de applicatie van
metformine te optimaliseren voor een nieuwe indicatie, AiWG, door te laten zien
dat metformine in combinatie met leefstijlinterventies in vergelijking met
placebo en leefstijl interventies het gewicht verder reduceert. Voor meer
informatie zie H.1 en H.2 van het studieprotocol.

De applicatie van een bestaand medicijn,metformine, optimaliseren voor een
nieuwe indicatie, AiWG, door te laten zien dat metformine in combinatie met
leefstijlinterventies in vergelijking met placebo en leefstijl interventies het
gewicht verder reduceert.

Onze hypothese is dat patiënten met schizofrenie/bipolaire stoornis dankzij
metformine én lifestyle-interventies minder AiWG zullen ervaren dan patiënten
die alleen lifestyleinterventies
krijgen aangeboden. Bovendien verwachten we dat ze een betere kwaliteit van
leven zullen
ervaren dan patiënten die alleen lifestyle-interventies krijgen aangeboden.

Daarnaast willen wij het verschil in gewichtsreductie vergelijken in
subgroepen: clozapine gebruikers versus overig antipsychoticumgebruik en
patienten met schizofrenie versus bipolaire stoornis. Als laatste willen wij
onderzoeken of metformine in vergelijking met placebo symptomen passend bij
metabool syndroom, kwaliteit van leven, algehele fysieke en psychologische
gezondheid en kosteneffectiviteit verbeterd. Verder willen wij de genetische
kwetsbaarheid nader onderzoeken en kijken of genetische kwetsbaarheid voor BMI
en metabool syndroom kunnen helpen om de gewichtsreductie na de start van
metformine te schatten.

De voornaamste opbrengst van dit onderzoek is (bij een positief effect van
metformine) opname van metformine in de Nederlandse
richtlijn schizofrenie/bipolaire stoornis en het farmacotherapeutisch kompas
zodat metformine juist kan worden voorgeschreven voor deze doelgroep.
Metformine is bovendien een geregistreerd en goedkoop geneesmiddel met relatief
weinig bijwerkingen dat direct na het afronden van deze studie kan worden
ingezet.

Studie design:
Gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo gecontroleerde, pragmatische studie.


Studiemethode:
Het pragmatische studie design van MELIA maakt het mogelijk om de effectiviteit
van leefstijlinterventies (bestaande uit lichamelijke oefening en
dieetconsulten) met of zonder gelijktijdig metforminegebruik in de behandeling
van gewichtstoename door antipsychoticum gebruik.

Patiënten met schizofrenie/bipolaire stoornis die antipsychotica gebruiken
(N=256 (schatting) om N=128 patiënten studievisite #4 te laten doorlopen
(dropout 50% geschat)) en vanwege AiWG lifestyle-interventies willen ontvangen,
worden gerandomiseerd naar twee armen (1:1- verhouding) gedurende 26 weken: 1)
placebo; 2) metformine. De verwachte duur van de studie is 3.5 jaar (inclusief
inclusie van patiënten). Patiënten worden in totaal gevolgd voor de duur van
een jaar, waarvan 26 weken placebo danwel metformine gebruik. Naast metformine
danwel placebo gebruik, dienen participanten deel te nemen aan
leefstijltherapie. Deze therapie bestaat uit een combinatie van een
bewegingsprogramma en dieetadviezen. De dieetadviezen bestaan uit vijf
consultaties met een diëtist (via verwijzing van de huisarts) om zo gezonde
voedingsintake en de juiste hoeveelheid calorien in te nemen. Daarnaast meet
zij het gewicht, BMI en middelomtrek. De bewegingsoefeningen bestaan uit een
wekelijkse 60 minuten beweging zonder supervisie, zoals wandelen, dansen of
joggen, in privé of groepsverband. Daarnaast kunnen participanten wekelijks
samenkomen in leefstijlgroepsessies, waar onder supervisie van een
leefstijlcoach het gewicht wordt gemeten en de fysieke activiteit van die week
wordt geëvalueerd met de Physical Activity Vital Sign questionnaire (PAVS).
Tijdens deze sessie lopen de participanten en leefstijl coach om te reflecteren
tijdens de wandeling over het verloop van het programma, om tips uit te
wisselen en elkaar te steunen. In verband met de huidige corona maatregelen
zullen de wekelijkse gesuperviseerde leefstijlsessies online worden aangeboden.
Een sportdeskundige zal wekelijks een sportklasje geven zodat ook tijdens de
huidige pandemie alsnog leefstijlsessies aangeboden kunnen worden. Optioneel
mogen deelnemers dan wekelijks zelf een thuis gemeten gewicht doorgeven.
Participanten mogen wanneer zij maar willen stoppen met leefstijl interventies
en alsnog continueren met de trial. Zo mogen patiënten ook doorgaan met de
trial wanneer zij stoppen of switchen van antipsychoticum.

De primaire uitkomstmaat betreft het verschil in gewichtsreductie tussen beide
armen. Secundaire
uitkomstmaten zijn subgroep analyses tussen clozapine en overig antispychotica
gebruik, kenmerken metabool syndroom, kwaliteit van leven, algehele fysieke en
mentale gezondheid, kosteneffectiviteit, en genetische kwetsbaarheid.

Participanten ondergaan vier face-to-face visits, en een telefonische visite.
Elke face-to-face-visite worden meerdere vragenlijsten afgenomen, bloedbuizen
afgenomen, en lichamelijk onderzoek gedaan (inclusief gewicht, middelomtrek,
bloeddruk en een uithoudingsvermogenstest). Een jaar na de eerste face-to-face
visite wordt opnieuw gewicht, middelomtrek, bloeddruk en uithoudingsvermogen
gemeten en getest en medicatie gebruik uitgevraagd.

Week 0- Visit 1 - Face to face visite, screening & randomisatie. Start dosering
500mg B.I.D.
Week 2 - Visit 2 - Phone call visite, dosering en bijwerkingen verificatie and
evaluatie. Dosering 1000 mg B.I.D.
Week 13 - Visit 3 Face to face visite.
Week 26 - Visit 4 Face to face visite.
Week 52 - Visit 5 Face to face visite.


Vragenlijsten gedurende face-to-face visites:
M.I.N.I. plus section M
WHOQOL-BREF
EQ-5D-3L
CGI
PHQ
BPRS
CAPE
6MTWT
iPCQ
iMCQ
SIMPAQ

Als deelnemers willen stoppen met het innemen van studiemedicatie voor het
einde van studiedeelname en tegelijkertijd het informed consent niet willen
intrekken dan is een naturalistische follow up mogelijk. Deelnemers mogen dus
stoppen met het innemen van studiemedicatie en alsnog doorgaan met het
uitvoeren van studievisites en procedures conform het protocol. Als deelnemers
niet meer willen deelnemen aan studievisites na het stoppen met het innemen van
studiemedicatie voor het einde van studiedeelname en tegelijkertijd het
informed consent formulier niet willen intrekken, wordt de primaire
uitkomstmaat van het onderzoek (gewicht) opgevraagd bij de huisarts of
eventueel andere behandelend specialist, psychiater of psychiatrisch
verpleegkundige na 3 en/of 6 en/of 12 maanden na het starten van
studiemedicatie nadat hiervoor schriftelijke toestemming is verkregen.

Voor meer informatie zie H.3 in het protocol.

Metformine of placebo, gestart met een dosering van 2dd500mg en daarna opgehoogd naar 2dd1000mg na twee weken.

De risico's geassocieerd met deelname aan deze studie zijn minimaal gezien de
uitgebreide ervaring, bekend veiligheidsprofiel en over het algemeen milde
bijwerkingen van metformine. De last voor patiënten bestaat uit het innemen van
medicatie (dagelijks placebo danwel metformine), een korte telefonische visite
van vijf minuten, drie face-to-face visites van ongeveer 20-120 minuten (waar
vragenlijsten worden ingevuld, drie bloedbuisjes worden afgenomen, lichamelijk
onderzoek wordt gedaan en een fysiek uithoudingsvermogen wordt getest) en een
laatste face-to-face visite een jaar na de eerste studievisite. Gewicht en
middelomtrek wordt gedurende elke visite gemeten. Naast bloedafname en
tijdsinvestering, inclusief reizen naar het ziekenhuis/de instelling,
verwachten we geen fysieke of mentale discomfort geassocieerd met deelname.