Ulipristal versus standaard chirurgische behandeling bij symptomatische uteriene myomen

Myomen zijn de meest voorkomende goedaardige tumoren bij vrouwen in de
vruchtbare leeftijd, en komen bij zo*n 80% van deze vrouwen voor. In 20-50% van
deze gevallen geven myomen dusdanige klachten dat er een klinische interventie,
zoals het verwijderen van de baarmoeder (hysterectomie), nodig is. In Nederland
worden er op basis van deze indicatie zo*n 7500 hysterectomiën per jaar
uitgevoerd, dit kost de gezondheidszorg zo*n 30.000.000 euro. Daarnaast gaat
chirurgie gepaard met korte en lange termijn complicaties en zijn niet alle
vrouwen gebaat bij een chirurgische behandeling. Een hysterectomie lost de
meeste myoom gerelateerde klachten op, maar een zwangerschap is niet meer
mogelijk en bovendien is er op de lange termijn kans op complicaties zoals
stress-incontinentie. Uterussparende ingrepen geven kans op recidief myomen of
kunnen de fertiliteit van de patiënte aantasten. Voor alle drie de
myoomoperaties geldt dat ze in 1:100 van de patiënten gepaard gaan met
complicaties zoals bloeding, infectie, adhaesievorming, fisteling van blaas of
darmen etc.

Ulipristal Acetate (UPA) werd in 2012 geïntroduceerd als nieuwe
behandelmogelijkheid voor symptomatische myomen. UPA is een selectieve
progesteron receptor modulator en zorgt voor een verkleining van het myoom en
daarmee een vermindering van myoom gerelateerde klachten. De effectiviteit van
UPA is reeds geëvalueerd in de *PEARL* studies, waarbij het in principe
onderzocht werd als voorbehandeling voor een chirurgische behandeling. Deze
voorbehandeling bestond uit dagelijks een tablet van 5 mg gedurende drie
maanden voorafgaand aan de operatie. Dit gaf een mediane myoom reductie van 36%
(IQR 11-58%), verminderde de menstruele bloedingsklachten drastisch, en gaf
daarmee een betere pre-operatieve conditie van de patiënte.
Recentelijk is UPA als lange-termijn behandeling onderzocht in de PEARL III&IV
studies. In totaal werden er 4 kuren van 3 maanden voorgeschreven, met
tussenpozen van 2 maanden. Er zijn kwaliteit-van-leven vragenlijsten afgenomen
volgens de gevalideerde *Uterine Fibroid Symptoms* questionnaire (UFS-QOL).
Deze vragenlijst levert een *Symptom Severity Score* (SSS; 0-100) op, waarbij
UPA een vermindering gaf in SSS van 50 naar 16 punten (70% verbetering) en
tevens een algemene Quality-of-Life (0-100) verbetering van 57 naar 84 punten
(bijna 50% verbetering). Daarbij leverde het een volume reductie van de myomen
op tot 65% na de vierde behandeling. Het uitblijven van de menstruatie als
gevolg van UPA kwam voor bij 74%, 73% en 70% van de vrouwen na kuur 2, 3 en 4,
respectievelijk. UPA werd gelanceerd als een revolutionair medicijn voor
myomen, en claimt dat het een invasieve chirurgische behandeling overbodig
maakt. Echter is UPA vrij prijzig en is het nooit vergeleken met andere
behandelmethoden. Daarnaast zijn er enige zorgen over de lange-termijn effecten
van UPA op het endometrium. Zeer recentelijk (november 2017) heeft de
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) van de European Medicines
Agency (EMA) een onderzoek uitgevoerd naar ulipristal vanwege een mogelijke
relatie van het middel met een zeer zeldzame vorm van leverschade: Drug Induced
Liver Injury (DILI). De uiteindelijke conclusie en aanbeveling van dit
onderzoek luidde dat een mogelijke relatie tussen deze DILI en ulipristal niet
met zekerheid is aan te tonen, maar ook niet uit te sluiten. Daarom zijn
momenteel risicoverlagende maatregelen ingesteld, om mogelijke leverschade in
een zeer vroeg stadium op te sporen en via deze wijze te waarborgen dat de
schade reversibel is. Deze risicoverlagende maatregelen zijn overgenomen in dit
onderzoeksprotocol en terug te vinden in hoofdstuk 6.4.1 'Summary of PRAC
recommendations'.

Deze studie heeft tot doel het onderzoeken van de effectiviteit en de kosten
voor de gezondheidszorg van een lange-termijn behandeling met UPA in
vergelijking met de standaard chirurgische behandeling voor patiënten met milde
tot ernstige klachten als gevolg van myomen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512602-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Evalueren van herhaalde kuren ulipristal in vergelijking met standaard
chirurgische therapie bij symptomatische myomen van de uterus. Dit wordt
gemeten aan de hand van symptom severity scores van de Uterine Fibroid Symptoms
questionnaire (UFS-QOL), een gevalideerde kwaliteit van leven vragenlijst,
specifiek voor myomen. Daarnaast wordt een Kosten-Effect-Analyse uitgevoerd.

Gerandomiseerd multicenter onderzoek met een follow up van 24 maanden.

Ulipristal 5 mg dagenlijks, 3-4x een kuur van 3 maanden met daartussen een stop van 2 maanden.

De belasting voor de patiënt zit in het invullen van vragenlijsten (baseline,
3, 6, 12, 18 en 24 maanden follow up) en de extra telefonische afspraken bij 6
en 18 maanden. In de ulipristalgroep en de myomectomie/embolisatie patiënten
van de chirurgie groep zullen verder worden teruggezien bij 6 (alleen
telefonisch), 12 en 24 maanden. Deze bezoeken vallen onder standaard zorg en
niet extra in het kader van dit onderzoek. De patiënten in de hysterectomie
groep zullen bij 6, 12, 18 en 24 maanden telefonisch worden benaderd, dit is
extra in het kader van dit onderzoek.
In het kader van de recente berichten dat ulipristal mogelijk leverschade geeft
zijn extra risicoverlagende maatregelen ingesteld (landelijk), deze zijn
overgenomen in deze trial om de veiligheid m.b.t. deze mogelijke leverschade te
kunnen waarborgen en vallen dus ook onder standaard zorg. Het gaat hier om een
geschat risico van <1:95.000 patiënten. Door maandelijkse leverfunctie
bepalingen wordt het risico verkleind en mogelijke schade in een zeer vroeg
stadium wordt geregistreerd.

De extra belasting en de kans op risico's voor de patiënt bij deelname aan dit
onderzoek zijn zeer laag. Beide behandelstrategieën worden in de Nederland al
toegepast en zijn in wetenschappelijk onderzoek getest op veiligheid.
Belangrijk hierbij is dat beide behandelingen in Nederland geïndiceerd zijn,
maar dat ze nog nooit met elkaar vergeleken zijn. Er is dus weinig extra
belasting m.b.t. deze studie, want ook buiten studieverband gaan beide
behandelingen gepaard met veel controles en in het geval van ulipristal:
bloedonderzoek. Bij loting voor medicamenteuze behandeling met ulipristal is
het mogelijk dat deze patiënten geen operatie met alle mogelijke risico's
hoeven te ondergaan. Andersom is behandeling met ulipristal ook niet
risicoloos. Voor een uitgebreide risico analyse over behandeling met ulipristal
t.o.v. chirurgie verwijzen we graag naar het onderzoeksprotocol, hoofdstuk 13
*Structured Risk Analysis*.

Een uitgebreid schema over welke afspraken/handelingen onder standaard zorg
vallen en welke afspraken extra zijn in het kader van deze studie hebben we
toegevoegd in de Patiënt informatie folder en staat verder uitgebreid
beschreven in hoofdstuk 8: Methods.