Veroudering en de vroege verouderingsfenotype na chemotherapie voor testiskanker: de SEA-CAT studie.

Overlevingskansen voor patiënten met kanker worden steeds beter. Als gevolg is
het voorkomen van mogelijke
schadelijke behandelingseffecten op de lange termijn van toenemend belang. Een
belangrijk voorbeeld van de verbetering in
kankeroverleving zijn patiënten die behandeld worden wegens uitgezaaide
zaadbalkanker. Deze diagnose wordt meestal
gesteld als patiënten tussen de 18 en 35 jaar oud zijn. Ook wanneer
zaadbalkanker is uitgezaaid is de prognose goed: de
overlevingskans is 80% dankzij de behandeling met cisplatin-houdende
chemotherapie. Late effecten van de behandeling
van zaadbalkanker zorgen voor een verhoogde ziektelast en verslechteren hiermee
de uiteindelijke overlevingskans. De late
effecten die kunnen ontstaan zijn het vroegtijdig ontwikkelen van hart- en
vaatziekten en andere vormen van kanker. Al deze
ziekten passen bij een beeld van vervroegde veroudering.
Het is nog onbekend hoe de behandeling zorgt voor vervroegde veroudering en wie
er risico lopen om dit te ontwikkelen.
Een mogelijk mechanisme is cellulaire veroudering: senescence. Senescence wordt
gedefinieerd als een stop in de
celcyclus in reactie op stress en schade. Het aantal senescente cellen neemt
toe met de leeftijd en is geassocieerd met
leeftijds-gerelateerde ziekten zoals atherosclerose en Alzheimer. Dit komt
omdat senescente cellen stofjes (*senescence
associated secretory phenotype*, SASP) uitscheiden, welke leiden tot het
ontstaan van een chronische ontsteking zoals bij
aderverkalking. Er zijn aanwijzingen dat deze SASPs verhoogd aanwezig zijn
tijdens en na behandeling met chemotherapie
voor zaadbalkanker. Bij laboratoriumonderzoek werd gezien dat het ontstaan van
senescente cellen door chemotherapie is
gerelateerd aan schade van het gezonde weefsel. Chemotherapie met onder andere
cisplatin veroorzaakt onherstelbare
DNA schade van zowel tumorcellen als gezonde cellen bindt. Deze DNA-schade
leidt tot een toename van het aantal
senescente cellen. Op hun beurt zorgen senescente cellen weer voor een
chronische ontsteking, wat kan leiden tot het
ontstaan van verouderingsziekten op jongere leeftijd dan gebruikelijk.
Voorlopige resultaten van onze onderzoeksgroep laten
zien dat de chemotherapie met cisplatin het ontstaan van senescente cellen
bevordert. Daarnaast zorgt de chemotherapie
voor een toename van SASP-ontstekingsstoffen in het bloed.
Onze hypothese is dat het ontstaan van senescente/verouderde cellen een
belangrijk mechanisme is achter de ontwikkeling
van late effecten en vervroegde veroudering na behandeling van zaadbalkanker.

Het doel van dit project is 1) om een beter inzicht te krijgen in
ontstaansmechanismen van gezond weefsel schade en de
kenmerken van vervroegde veroudering na kankerbehandeling van jonge kanker
patiënten met zaadbalkanker in beeld te
brengen, 2) om zaadbalkanker patiënten met een verhoogd risico op vervroegde
veroudering te identificeren en 3) om een
behandeling te kunnen ontwikkelen die de lange termijn uitkomsten van
zaadbalkankeroverlevers verbetert. De belangrijkste
mechanismen waarnaar gekeken zal worden, zijn: Cellulaire senescence en de
laaggradige ontsteking veroorzaakt door het *senescence associated secretory
phenotype* (SASP);Subklinisch gezonde weefselschade in relatie tot veroudering.

Cross-sectionele studie:
1. Testiskanker overlevers die behandeld zijn tussen 2000 en 2005 of tussen
2006 en 2012 met cisplatin-combinatie chemotherapie en die uitgebreid
fenotypisch in kaart zijn gebracht middels twee longitudinale studies, zullen
worden uitgenodigd om deel te nemen aan een cross-sectioneel follow-up
studiebezoek 5-20 jaar na chemotherapie.
2. Testiskanker overlevers die behandeld zijn tussen 2013 en 2019 met
cisplatin-combinatie chemotherapie en die uitgebreid fenotypisch in kaart zijn
gebracht binnen de ACT studie (Optimal Timing of a Tailored Physical Activity
Program During Chemotherapeutic Cancer Treatment to Reduce Long-term
Cardiovascular Morbidity; clinicaltrails.gov: NCT01642680), zullen ook worden
uitgenodigd om deel te nemen in een single cross-sectioneel follow-up
studiebezoek 1,5 - 1 jaar na chemotherapie.

Longitudinale studie:
Patiënten met gemetastaseerde testiskanker die bijna starten met
cisplatin-combinatie chemotherapie zullen worden uitgenodigd voor het
longitudinale deel van deze studie. Studie deelname omvat 4 studiebezoeken:
Visite 1: voor start chemotherapie
Visite 2: voor de derde cyclus chemotherapie
Visite 3: 1 maand na afronding chemotherapie
Visite 4: 1 jaar na start chemotherapie

Patiënten met stadium I testiskanker zullen als controlegroep dienen met twee
studiebezoeken:
Visite 1: een tot twee maanden na orchidectomie
Visite 2: 1 jaar na orchidectomie
Gezonde mannelijke vrijwilligers die voor geen enkele vorm van kanker werden
behandeld, zullen dienen als een tweede controlegroep. Studiedeelname omvat één
studiebezoek.

Bij deelname aan het cross-sectionele deel van de studie zal er een
studiebezoek in de ochtend worden gepland. Bij deelname aan het longitudinale
deel van de studie zullen 4 (chemotherapiegroep) of 2 (stadium I controlegroep)
bezoeken of 1 bezoek (gezonde controle-groep) gedurende een ochtend per visite
worden gepland. Invasieve procedures zijn het huid- en vetbiopt en een
venapunctie. Alle drie de procedures hebben een laag risico en bijwerkingen.