Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513041-37-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het primaire doel van het onderzoek is om relevante (matig/ernstige) parenchymateuze hersenschade te verminderen op de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartaandoeningen, congenitaal
- Hart- en vaataandoeningen, congenitaal
- Congenitale en peripartale neurologische aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomst is samengesteld uit relevante (matig/ernstige)
parenchymateuze hersenschade op postoperatieve MRI of te instabiel voor
postoperatieve MRI of mortaliteit.
Een sample size van 236 patiënten (zowel prenatale als postnatale diagnose)
waaronder 188 patiënten met een prenatale diagnose is nodig. De hypothese is
dat behandeling met allopurinol de primaire uitkomst met 20% verminderd ten
opzichte van placebo (2-zijdige alfa 5%, power 80%). De effect grootte van 20%
is relevant en haalbaar, en gebaseerd op de resultaten uit voorgaande
neuroprotectieve onderzoeken over neonatale koeling en allopurinol bij
neonatale hersenschade door perinatale asfyxie of neonatale hartchirurgie.
Primaire analyse met 1 tussentijdse analyse bij 118 patiënten waaronder 94
patiënten met een prenatale diagnose zal worden uitgevoerd met de optie om te
stoppen bij (1) effectiviteit gebaseerd op O'Brien-Flemming type
alpha-spending, of (2) futiliteit, gebaseerd op conditional power analysis. De
48 patiënten in de postnatale diagnose groep zullen secundair worden
geanalyseerd.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomstmaten zijn PK-studie allopurinol (subgroep);
redox/antioxidant status (subgroep); hersenschade a.d.h.v. een score en het
volume van hypoxisch-ischemische hersenschade (MRI); hartfunctie
(echocardiografie, subgroep cardiale MRI); hersenfunctie (aEEG) en -oxygenatie
(NIRS); motorische ontwikkeling bij 3 maanden (GMs); cognitieve, motorische,
spraak/taal ontwikkeling (BSITD-III-NL) bij 24 maanden; kwaliteit van leven
(TNO-AZL TAPQoL) bij 24 maanden; kosteneffectiviteit van allopurinol bij 3 en
24 maanden.
Achtergrond van het onderzoek
Neurologische ontwikkelingsproblemen door een vertraagde hersenontwikkeling en
hersenschade is een relevant probleem bij neonaten met een ernstige aangeboren
hartafwijking. De gevolgen van postnatale en perioperatieve hersenschade zijn
significante motorische-, cognitieve- en gedragsproblemen op de lange termijn.
Allopurinol remt het enzym xanthine oxidase en voorkomt de vorming van toxische
zuurstofradicalen die vrijkomen na hypoxie-ischemie en tijdens reperfusie en
reoxygenatie. Zowel dierexperimentele als klinische onderzoeken bij neonaten
laten zien dat postnatale en perioperatieve toediening van allopurinol
hypoxisch-ischemische hersenschade verminderd (neuroprotectie), de hartfunctie
verbeterd (cardioprotectie) en veilig is.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513041-37-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het primaire doel van het onderzoek is om relevante (matig/ernstige)
parenchymateuze hersenschade te verminderen op de postoperatieve MRI voor de
totale groep (zowel prenatale als postnatale diagnose) en de prenatale groep,
waarmee marktregistratie met allopurinol voor deze indicatie kan worden
verkregen voor de prenatale groep. Daarnaast om een voordelige trend aan te
tonen in de postnatale groep. Secundaire doelen zijn het verbeteren van de
hartfunctie, hersenfunctie en oxygenatie en de lange termijn neurologische
ontwikkeling. Daarnaast het onderzoeken van de farmacokinetiek van allopurinol,
het effect van allopurinol op de redox/antioxidant status, de
kosten-effectiviteit van allopurinol en de kwaliteit van leven.
Onderzoeksopzet
Het betreft een fase III, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd,
Nederlands multicenter onderzoek. Alle Nederlandse kinderhartcentra nemen deel,
waaronder (1) Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht (verrichter); (2) UMC
Groningen; en (3) Erasmus Medical Center (EMC) Rotterdam and RadboudUMC
Nijmegen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Prenatale diagnose: Allopurinol poeder voor intraveneuze toediening 20 mg/kg of mannitol-placebo poeder voor intraveneuze toediening wordt toegediend na de geboorte (binnen 45 minuten en 12 uur na de eerste dosering), preoperatief (12 uur voor de operatie), intraoperatief (tijdens het starten van de hartlongmachine) en postoperatief (24 uur na de operatie) in het geval de diagnose van een ernstige aangeboren hartafwijking voor de geboorte wordt gesteld. Postnatale diagnose: Allopurinol poeder voor intraveneuze toediening 20 mg/kg of mannitol-placebo poeder voor intraveneuze toediening wordt toegediend preoperatief (12 uur voor de operatie), intraoperatief (tijdens het starten van de hartlongmachine) en postoperatief (24 uur na de operatie) in het geval de diagnose van een ernstige aangeboren hartafwijking na de geboorte wordt gesteld.
Inschatting van belasting en risico
De meeste studie procedures in deze studie populatie zijn onderdeel van
standaard klinische zorg, waaronder echocardiografie, aEEG/NIRS (en MRI van de
hersenen, GMs en BSITD-III-NL in het UMC Utrecht). Studie gerelateerde
procedures zijn MRI van de hersenen, GMs, BSITD-III-NL, executieve functie
opdrachten (in de deelnemende centra behalve UMC Utrecht) en TAPQoL en HTA
vragenlijsten (in alle deelnemende centra). Daarnaast zal alleen in het UMC
Utrecht in een subgroep bloed worden afgenomen voor bepaling van
farmacokinetiek van allopurinol en zullen cardiale MRIs worden gedaan (gelijk
na de klinisch geïndiceerde MRI hersenen). Na afronding van de farmacokinetiek
studie, zal er in het UMC Utrecht en het EMC Rotterdam een redox substudie
gedaan worden waarin d.m.v. bloed- en urineonderzoek het effect van allopurinol
op de redox/antioxidant status wordt bepaald.
Voorgaande preklinische en klinische onderzoeken bij pasgeborenen laten
voordelige neuroprotectieve en cardioprotectieve effecten van allopurinol zien,
zonder relevante bijwerkingen. De potentiële voordelen van allopurinol
toediening bij pasgeborenen met een ernstige aangeboren hartafwijking wegen op
tegen de belasting en risico's, welke minimaal zijn. Er bestaat een
aanzienlijke kans op vermindering van (hypoxisch-ischemische) hersenschade en
verbetering van de hartfunctie en daarmee de lange termijn neurologische
ontwikkeling (kwaliteit van leven) in de groep kinderen die allopurinol
krijgen. Daarbij komt dat op basis van alle beschikbare data het risico op
bijwerkingen door de studiemedicatie vele malen kleiner is dan het risico op
hersenschade, levenslange handicaps of overlijden ten gevolge van de
onderliggende ernstige aangeboren hartafwijking.
Publiek
Lundlaan 6
Utrecht 3584 EA
NL
Wetenschappelijk
Lundlaan 6
Utrecht 3584 EA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Pasgeborenen die prenataal (voor de geboorte) of postnataal (na de geboorte)
gediagnosticeerd zijn met een complexe aangeboren hartafwijking en die naar
verwachting een openhartoperatie met behulp van hartlongmachine ondergaan in de
eerste 4 weken na de geboorte, waaronder: 1) Transpositie van de grote vaten
(TGA) met of zonder ventrikelseptumdefect (VSD) waarvoor arteriële switch
operatie (ASO) met VSD sluiting indien nodig (TGA-groep); 2) Univentriculaire
harten (UVH): hypoplastisch linker/rechter hart syndroom (HLHS/HRHS) of variant
waarvoor Norwood procedure of variant (UVH-groep); 3) Aortaboogafwijkingen:
onderbroken aortaboog (IAA), hypoplastische aortaboog (HAA) en coarctatie van
de aorta (CoA) met of zonder intracardiale defecten ((VSD, atrium septum defect
(ASD) of (sub)aortale stenose)) waarvoor biventriculaire en/of aortaboog
correctie (AAA-groep); en 4) Andere varianten: truncus arteriosus, totale
abnormale veneuze connectie, of Tetralogie van Fallot. Tevens is schriftelijk
informed consent van beide ouders vereist.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Indien de patient niet geïncludeerd kan worden voor de geboorte in geval van
prenatale diagnose, of tenminste 24 uur voor de hartoperatie in geval van
postnatale diagnose.
- Twijfel of the aortaboogafwijking voor de geboorte een hartoperatie met
hartlongmachine in de neonatale periode behoeft.
- Zwangerschapsduur minder dan 36 weken en/of geboortegewicht lager dan 2000
gram.
- Hartoperatie waarbij geen gebruik gemaakt wordt van de hartlongmachine.
- Indien patient stervende is of besluit voor 'comfort cary only' genomen is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-513041-37-00 |
| EudraCT | EUCTR2017-004596-31-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04217421 |
| CCMO | NL62772.041.18 |