Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met enzalutamide versus placebo in combinatie met enzalutamide bij proefpersonen met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) (KEYNOTE-641)

1. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder
kleincellige histologie.
2. Progressie van prostaatkanker vertonen tijdens behandeling met ADT (of na
bilaterale orchidectomie) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, zoals
bepaald door de onderzoeker.
3. Progressie vertonen onder de volgende omstandigheden indien de patiënt
anti-androgeenbehandeling kreeg voorafgaand aan inschrijving:
a. Bewijs van progressie >4 weken sinds de laatste behandeling met flutamide.
b. Bewijs van progressie >6 weken sinds de laatste behandeling met bicalutamide
of nilutamide.
4. Huidig bewijs hebben van gemetastaseerde ziekte, gedocumenteerd door ofwel
botlaesies op botscan en/of ziekte van de weke weefsels aan de hand van CT/MRI.
Proefpersonen bij wie de uitzaaiingen zich beperken tot plaatselijke
lymfeklieren in het bekken komen niet in aanmerking.
5. Voldoen aan minimal een van de volgende criteria voor wat betreft
blootstelling aan abirateronacetaat:
a. niet eerder abirateronacetaat gekregen
b. eerder abirateronacetaat gekregen voor de behandeling van mHSPC, gedurende
minimaal 4 weken en geen progressie vertoond hebben tijdens de behandeling.
c. eerder abirateronacetaat gekregen voor de behandeling van mCRPC en ofwel
progressie vertoond hebben tijdens de behandeling na een behandeling van
minimaal 8 weken (minimum 14 weken voor degenen met progressie in de botten),
of het geneesmiddel niet langer kunnen verdragen na een behandeling van
minimaal 4 weken.
6. Aanhoudende androgeendeprivatie hebben met een serumtestosteron van < 50
ng/dl (< 2,0 nM). Indien de proefpersoon momenteel behandeld wordt met
luteïniserend hormoonvrijgevende hormoonagonisten of - antagonisten
(proefpersonen die geen orchidectomie hebben ondergaan), moet met deze
behandeling gestart zijn minstens 4 weken voorafgaand aan randomisatie en moet
deze behandeling in de loop van het onderzoek voortgezet worden.
7. Proefpersonen die botresorptietherapie krijgen moeten aan een stabiel
dosisregime zitten gedurende >=4 weken voorafgaand aan randomisatie.
8. Adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in het protocol
9. De proefpersoon is mannelijk.
10. De proefpersoon is >= 18 jaar oud op de dag van ondertekening van het
informatie- en toestemmingsformulier.
11. Akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de
interventieperiode en tot minstens 45 dagen na de laatste dosis enzalutamide
OF:
- Geen heterosexuele gemeenschap hebben als voorkeurs- en gebruikelijke
leefstijl (lange termijn abstinent) en instemmen met abstinentie.
OF:
- Instemmen met gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd onvruchtbaar
(vasectomie of secundair door medische oorzaak, gedocumenteerd vanuit de
medische gegevens, medisch onderzoek of medische voorgeschiedenis, zoals
hieronder beschreven:
- Instemmen met gebruik van mannencondoom plus gebruik van een additionele
anticonceptiemethode tijdens penis-vagina contact met een vrouw in de
vruchtbare leeftijd die niet momenteel zwanger is.
- Anticonceptiegebruik door mannen moet in lijn zijn met locale regelgeving op
het gebied van anticonceptie voor deelnemers aan klinischeonderzoeken. Als de
anticonceptieregels voor het label van de onderzoeksmedicatie strenger is dan
de wetgeving, dan wordt de label tekst gevolgd.
13. De proefpersoon (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van
informatie. De proefpersoon kan ook toestemming geven voor, of instemmen met,
toekomstig biomedisch onderzoek. De proefpersoon mag echter deelnemen aan het
hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.
14. Een nieuw verkregen kern- of excisiebiopt afstaan (verkregen binnen 12
maanden na screening) van week weefsel dat nog niet bestraald werd (stalen uit
tumoren die progressie vertonen op een plaats die eerder bestraald werd, zijn
toegestaan; er kunnen andere uitzonderingen gelden na overleg met de sponsor).
proefpersonen met ziekte in alleen de botten of hoofdzakelijk de botten kunnen
een botbiopsiestaal afstaan. Indien een vers biopt echter niet haalbaar is,
kunnen proefpersonen een gearchiveerd tumorweefselstaal afstaan na overleg met
de sponsor (SCF). Met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde
(formalin-fixed, paraffin embedded, FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur
boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopten hebben de voorkeur boven
archiefweefsel.
15. Performancestatus van 0-1 volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
binnen 7 dagen na randomisatie.

Digitale vaardigheid is aanbevolen (voor het invullen van de digitale
vragenlijsten)

Inclusiecriteria voor de 2nd course retreatment:
OF:
- Gestopt met initiële studiebehandeling na CR, en
- Behandeld met minimaal 8 cycli studiebehandeling voor stoppen met de
behandeling, en
- Minimaal 2 pembrolizumab behandelingen hebben gekregen na de initiële datum
van CR
OF:
- SD, PR, of CR hebben en gestopt zijn met de studiebehandeling na 35
behandelingen (niet vanwege ziekteprogressie of intolerabiliteit)
EN:
- Radiografisch beoordeelde ziekteprogressie na stoppen initiële behandeling, en
- Na deblinderen n.a.v. ziekteprogressie, pembrolizumab gekregen gebleken te
hebben, en
- Geen nieuwe behandeling tegen kanker gekregen hebben na laatste dosis
studiebehandeling (muv enzalutamide studiebehandeling), en
- Voldoen aan alle veiligheidscriteria die genoemd worden in de
inclusiecriteria, en aan geen van de in de exclusiecriteria
veiligheidscriteria, en
- De studie loopt nog

1. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde
of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. Proefpersonen met
basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom
in situ, die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan, worden niet
uitgesloten.
2. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2
jaar systemische behandeling vereist was. Vervangingstherapie wordt niet
beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
3. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische
behandeling met steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednison of
gelijkwaardig overschrijden) of een andere vorm van immunosuppressieve
behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
4. Heeft een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het
onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur
voor de proefpersoon zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de
behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de proefpersoon is.
5. Heeft een belangrijke ingreep ondergaan, inclusief lokale
prostaatinterventie (exclusief prostaatbiopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie en is niet voldoende hersteld van de toxiciteiten en/of
complicaties.
6. Heeft een maagdarmstelselaandoening die de absorptie aantast (bijv.
gastrectomie, actieve maagzweer binnen de afgelopen 3 maanden).
7. Is niet in staat tabletten/capsules door te slikken.
8. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
9. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
behandeling met steroïden vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis.
10. Heeft een bekende actieve besmetting met HIV, actiefhepatitis B-virus
(gedefinieerd als HBsAg positief en/of aantoonbaar HBV DNA) of hepatitis
C-virus (HCV) (gedefinieerd als anti-HCV Ab positief en detecteerbare HCV RNA
infectie). Het testen bij de screening is niet verplicht, tenzij dit wordt
opgelegd door lokale regelgeving.
11. Heeft bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (central
nervous system, CNS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder
behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn
(zonder bewijs voor door middel van beeldvorming vastgestelde progressie
gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie, en een terugkeer
naar de baseline van eventuele neurologische symptomen), geen bewijs hebben
voor nieuwe of zich uitbreidende hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken
gedurende minstens 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. Carcinomateuze
meningitis valt niet onder deze uitzondering en wordt uitgesloten, ongeacht de
klinische stabiliteit.
12. Heeft bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde
stoornissen die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
13. Heeft een voorgeschiedenis van aanvallen of een aandoening die vatbaar kan
maken voor aanvallen (inclusief, maar niet beperkt tot eerder cerebrovasculair
accident, transiënte ischemische aanval of arterioveneuze misvorming in de
hersenen; of intracraniale massa*s zoals schwannomen of meningiomen die oedeem
of massa-effect veroorzaken).
14. Heeft een voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies binnen 12 maanden voor
het screeningbezoek.
15. Heeft een myocardinfarct gehad of ongecontroleerde angina pectoris binnen 6
maanden voorafgaand aan randomisatie.
16. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire
aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades
de pointes).
17. Heeft een voorgeschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads
hartblok zonder dat een pacemaker werd geplaatst.
18. Lijdt aan hypotensie, zoals aangegeven door een systolische bloeddruk van
<86 millimeter kwik (mmHg) tijdens het screeningbezoek.
19. Lijdt aan bradycardie, zoals aangegeven door een hartslag van <50 slagen
per minuten op het elektrocardiogram (ECG) bij de screening.
20. Lijdt aan ongecontroleerde hypertensie, zoals aangegeven door een
systolische bloeddruk van >170 mmHg of diastolische bloeddruk van >105 mmHg
tijdens het screeningbezoek.
21. Heeft overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of enzalutamide
en/of een van de hulpstoffen.
22. Heeft een voorgeschiedenis van progressie van prostaatkanker tijdens
behandeling met ketoconazol.
23. Werd eerder behandeld met een androgeenreceptorremmer van de tweede
generatie (bijv. enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
24. Werd eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-inhibitoire
T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
25. Werd eerder behandeld met radium of andere therapeutische radiofarmaceutica
voor prostaatkanker.
26. Heeft eerder chemotherapie gekregen voor mCRPC. Eerdere behandeling met
docetaxel voor mHSPC is toegestaan indien er meer dan 4 weken zijn verstreken
sinds de laatste dosis docetaxel.
27. Heeft eerder gerichte behandeling gekregen met kleine moleculen of
abirateron binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of is niet hersteld
(d.w.z. graad <=1 of bij de baseline), met uitzondering van neuropathie van
graad <=2 of alopecie van graad <=2, van de AE*s door een eerder toegediend
middel.
28. Heeft een eerder mAb tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan
randomisatie, of is niet hersteld (d.w.z. <= graad 1 of bij de baseline) van
AE*s als gevolg van mAb*s die meer dan 4 weken voorafgaand aan randomisatie
zijn toegediend.
29. Heeft kruidenproducten gebruikt die hormonale activiteit kan hebben tegen
prostaatkanker en/of waarvan bekend is dat ze PSA-waarden doen dalen (bijv.
zaagpalmetto) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
30. Werd behandeld met 5-α reductaseremmers (bijv. finasteride, dutasteride),
oestrogenen en/of cyproteron binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
31. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een levend vaccin
gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot,
de volgende: mazelen-, bof-, rodehond-, varicella-zoster- (waterpokken-), gele
koorts-, hondsdolheids-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- en tyfusvaccin.
Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn meestal gedode virusvaccins en worden
toegestaan; intranasale griepvaccins (bv. FluMist®) zijn echter levende
verzwakte vaccins en worden niet toegestaan.
32. Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie radiotherapie ondergaan.
Proefpersonen moeten zijn hersteld van alle bestralingsgerelateerde
toxiciteiten, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen
bestralingspneumonitis hebben gehad. Een uitwassing van 1 week is toegestaan
voor palliatieve bestraling (<= 2 weken radiotherapie) voor niet-CNS-ziekte.
33. Neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een studie naar een
onderzoeksgeneesmiddel, of heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt in de 4
weken voorafgaand aan randomisatie.
34. Heeft een *superscan* botscan. Dit wordt gedefinieerd als een intense
symmetrische activiteit in de botten en een verminderde renale parenchymale
activiteit op de botscan bij de baseline, in die mate dat de aanwezigheid van
bijkomende metastasen in de toekomst niet beoordeeld zou kunnen worden.
35. Verwacht een kind te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek,
beginnend met het screeningbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis
studie-interventie.
36. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.