Gerandomiseerd, twee-armen, multi centrum onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van Dura Sealant Patch in het verminderen van hersenvocht lekkage na een geplande hersenoperatie

De dura mater is het dichte leerachtige membraan dat de hersenen en het
ruggenmerg bedekt en beschermt. Het bestaat uit collageen verbindingsweefsel
wat vele parallel liggende collageen vezels, fibroblasten en elastische vezels
bevat. Er zijn meerdere oorzaken waardoor de dura geopend moet worden. Openen
van de dura wordt in bijna alle neurochirurgische ingrepen bewust gedaan om bij
de hersenen te geraken. In extradurale ingrepen gebeurt het soms ook ongewild
in 2-4%. Ook trauma aan het hoofd of het ruggenmerg kan de dura mater
beschadigen. De durale defecten in al deze operaties moeten worden gesloten.
De dura is beperkt doorbloed. Gedurende een operatie kunnen de tijdelijke droge
omstandigheden en warmte van de microscoop ervoor zorgen dat het membraan
krimpt. Hierdoor is het vaak lastig om de dura weer dicht te hechten en vindt
er suboptimale regeneratie plaats bij het herstel, of blijft regeneratie zelfs
volledig achterwege na de ingreep. Met name bij ouderen is de dura mater dun en
is het nagenoeg onmogelijk deze zonder beschadiging te bewerken. Indien na een
ingreep de dura niet waterdicht gesloten wordt kan dit complicaties
veroorzaken. In de eerste plaats kan hersenvocht zich opbouwen onder de huid
(pseudomeningocele), wat de wondgenezing kan hinderen en bijvoorbeeld
pijnklachten kan veroorzaken or estethische problemen. Ook kan hersenvocht door
de wond heen lekken. Dit verhindert het gebruikelijke wondgenezingsproces.
Beide complicaties leiden normaliter tot een extra ingreep en een langer
verblijf van de patiënt in het ziekenhuis.
Uit de literatuur kan worden geconcludeerd dat de belangrijkste complicaties in
het gebruik van durale vervangingen, sealants en patches zijn post-operatieve
CSF lekkage, CSF-fistels, reoperatie, meningitis en de daaruit voortvloeiende
dood. Andere gerapporteerde complicaties zijn wond infectie, pseudomeningocele,
anafylactische reacties en ontsteking.
De stand van de techniek in neurochirurgie geeft aan dat de huidige beschikbare
praktijk onvoldoende is mbt vermindering van CSF lekkage. Momenteel gebruikte
producten worden als ineffectief beschouwd. Een product dat moet worden
gebruikt als een aanvulling op durale sluiting moet effectief zijn met
betrekking tot reductie van CSF lekkage binnen de gedefinieerde kritieke
genezingsperiode (4 weken).
Polyganics heeft in samenwerking met het Brain Technology Institute
(Neurosurgical Research Institute, Utrecht, The Netherlands) LIQOSEAL
ontwikkeld om waterdichte sluiting van de dura na craniale chirurgie te
bewerkstelligen.

De studie data die is verzameld bij 40 patiënten in de First in Human studie,
ENCASE, toont de prestaties van LIQOSEAL® aan als hulpmiddel voor het
verminderen van CSF lekkage (intra- en postoperatief) tot 360 dagen na de
operatie, zoals beoogd. Bovendien bieden de veiligheidsgegevens die tot 360
dagen zijn verzameld in de bovengenoemde studie, ENCASE, gegevens over de
kritieke genezingsperiode waarin de meeste complicaties kunnen optreden. En het
levert ook aanvullende informatie op met betrekking tot de degradatie,
aangezien het betrekking heeft op de periode (31 weken) waarin het product
geacht wordt essentieel geresorbeerd en geïntegreerd te zijn.

Deze studie, ENCASE II, zal worden uitgevoerd om de veiligheid en effectiviteit
verder klinisch te beoordelen van LIQOSEAL® in het gebruik om CSF lekkage te
verminderen na durale sluting bij patiënten in infratentoriele hersenchirurgie.
In de eerdere studie, ENCASE, waren zowel supratentorieel als infratentorieel
procedures opgenomen (met 6 van de 40 procedures infratentorieel) om de
verdeling weer te geven zoals bij de reguliere academische neurochirurgische
centra. In de huidige klinische studie worden alleen infratentoriale procedures
uitgevoerd aangezien het optreden van CSF lekkage aanzienlijk hoger is in de
infratentoriele procedures (geschat op respectievelijk 9-18% versus 5-10%).
Tevens is dit een meer homogene groep in vergelijk met een verdeling in zowel
supra- als infratentoriele procedures. Hiermee rekening houdend blijft de
onderzochte patiëntengroep beperkt tot infratentorieel.
Na primaire sluiting van de dura mater, gehecht met of zonder galea, worden de
patienten willekeurig verdeeld in de onderzoeks- of de controle-arm.
Randomisatie zal worden gedaan in een 1: 1 verhouding met stratificatie per
locatie en schedelprocedure (craniectomie waar de schedel niet wordt terug
geplaatst versus craniotomie waar de schedel wel wordt terug geplaatst) om een
gelijke verdeling van de behandelde patienten per groep te krijgen. Het gebruik
van de het controle product (DuraSeal of Adherus) is aan de voorkeur van de
onderzoekssite, en zal worden toegepast volgens de IFU van de producten,
rekening houdend met de studiespecifieke eisen.
In de onderzoeksgroep zal LIQOSEAL worden gebruikt. Waarbij in de controle
groep, door de FDA goedgekeurde sealants in cranieel gebruik worden gebruikt;
Adherus (Stryker) of DuraSeal (Integra).

Het doel van de studie is de veiligheid en prestaties klinisch te beoordelen
van LIQOSEAL in het reduceren van intra- en post-operatieve CSF lekkage bij
patienten die een geplande neurochirurgische operatie met een sluiting van de
dura ondergaan.

Intra-operatieve CSF lekkage is gedefinieerd als:
CSF lekkage na het sluiten van het hersenvlies en voor terugplaatsen van botlap
gedurende een verhoogde druk van hersenvocht.

Post-operatieve CSF lekkage is gedefinieerd als:
* Percutane CSF lekkage; lekkage van hersenvocht door de wond vanaf het moment
dat de wond chirurgisch geheel gesloten is
* Pseudomeningocele; ophoping van hersenvocht onder de huid vanaf het moment
dat de wond chirurgisch geheel gesloten is

Dit onderzoek wordt uitgevoerd om de veiligheid en effectiviteit klinisch te
beoordelen van LIQOSEAL in het reduceren van hersenvocht na het sluiten van de
dura bij patienten die een geplande intradurale neurochirurgische operatie
moeten ondergaan.
Het onderzoek is een gerandomiseerde, twee-arm, mutli centrum studie met 90
dagen na-controle. 228 patienten zullen deelnemen in de studie in maximaal 20
verschillende studiecentra in Europa en Verenigde Staten.

In dit onderzoek ontvangt de patient het onderzoeksproduct of een van de controle producten (1:1 ratio) via randomisatie. Onderzoeksproduct (LIQOSEAL/Dura Sealant Patch) na het sluiten van het hersenvlies. Controle producten: DuraSeal of Adherus. Het hersenvlies wordt primair gesloten met hechtingen voordat de sealant wordt aangebracht.

Verwachte klinische voordelen
Voor de huidige wijze van sluiten van openingen in de dura mater na craniale
chirurgie is er geen standaard behandeling gedefinieerd. Zowel het gebruik van
sealants als direct hechten zijn veelgebruikte methoden. De toegevoegde waarde
van deze verschillende methoden wordt verondersteld, maar daar is weinig
literatuur over beschikbaar.
Gebaseerd op een systematische review op alle beschikbare data in de
literatuur, is geconcludeerd dat het aantal CSF lekkages in het algemeen niet
verschilt tussen de groep met sealants (8.2%) en de controle groep (8.4%). Dit
wordt onderstreept door de afwezigheid van een *standard-of-care*.
Het product wat nu onderzocht wordt kleeft aan de dura mater en bewerkstelligt
een waterdichte sluiting waarbij kleine gaten gedicht worden. Deze adhesie
vermindert lekkage van hersenvocht. Complicaties die in verband gebracht worden
met hersenvocht lekkage, zoals meningitis, pseudomeningocele en verminderde
wondgenezing, kunnen zo worden verminderd. Deze vermindering van complicaties
zou het belangrijkste klinische voordeel kunnen zijn. Een ander voordeel zou
het gebruiksgemak van het product kunnen zijn, aangezien het direct uit de
verpakking zonder extra voorbereiding aangebracht kan worden.

Verwachte klinische nadelen
Potentiële, maar niet waargenomen, risico's en bijwerkingen geassocieerd met
het gebruik van LIQOSEAL
kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de effecten van het gebruik van
niet-autoloog materiaal, zoals
een allergische reactie op een van de componenten en CSF lekkage en de
bijbehorende complicaties zoals infectie, re-operatie of langer verblijf in het
ziekenhuis.

Residuele risico*s die in verband kunnen staan met het product
Ondanks dat dit een nieuw product betreft met betrekking tot veiligheid en
gebruik in het bedoelde lichaamsgebied (dura mater) is er slechts een klein
risico op extreem zeldzame of onbekende bijwerkingen die kunnen ontstaan door
de behandeling.
De individuele componenten van het product zijn reeds bekend en worden al
gebruikt in andere producten op de markt. De huidige combinatie van componenten
voor het gebruik van dit product is in vivo, in vitro en chemisch uitgebreid
getest.

Risico*s van deelname aan klinisch onderzoek
Risico*s van een chirurgische ingreep zijn post -operatieve complicaties en
risico*s gedurende de operatie doordat deze uitgevoerd wordt onder algehele
narcose. Deze risico*s zijn bijvoorbeeld allergische reactie, bloeding,
epilepsie, infectie,intravascular thromboembolic events, zenuw compressie,
heroperatie, verlengde operatieduur, verlengde ziekenhuisopname, ongemak aan
het operatiegebied en inflammatie of irriatatie.

Mogelijke interacties met medicatie
Interacties van het product met medicatie is niet gerapporteerd in klinisch
onderzoek. Echter, in de in vivo studies werden geen
interacties gerapporteerd.

Risico mitigatie
Pre-klinische studies tonen aan dat het product werkt zoals bedoeld en aan de
gestelde specificaties voldoet, inclusief biologische tests. Deze biologische
tests laten zien dat het product biologisch gezien veilig is om in de mens
geïmplanteerd te worden en gebruikt kan worden als bedoeld. Het klinische
protocol bevat diverse maatregelen om het risico voor deelnemers te verminderen
en om te garanderen dat de voordelen van deelname aan de klinische studie
groter zijn dan de risico*s. Deze zijn:
• Deelnemers aan de studie zullen frequente visites en routine opvolging
krijgen om te zorgen dat enige abnormale veranderingen tijdig ontdekt worden en
adequate behandeling gegeven kan worden indien nodig.
• De studie zal gemonitord worden om te garanderen dat bijwerkingen
geïdentificeerd, gedocumenteerd en geanalyseerd worden;
en om te zorgen dat men zich aan het protocol en de procedures die opgesteld
zijn om de veiligheid en gezondheid van de deelnemers te bewerkstelligen houdt;
• Chirurgen hebben ervaring hebben met methoden van het sluiten van dura
openingen en zullen door de sponsor getraind worden op het gebruik van het
product.

Risk-benefit rationale
Ondanks dat dit een nieuw product betreft met betrekking tot veiligheid en
gebruik in het bedoelde lichaamsgebied (dura mater) is er slechts een klein
risico op extreem zeldzame of onbekende bijwerkingen die kunnen ontstaan door
de behandeling.
Alle risico's zijn beperkt om het risico tot het laagst mogelijke niveau te
beperken. De risico's verbonden aan LIQOSEAL zijn niet groter dan de risico's
verbonden aan huidige state of the art producten en bieden een gelijkwaardige
zorgstandaard.
Zoals eerder benoemd zullen ook de procedures voor training, lot release testen
en meerdere validaties de risico*s voor patiënten verminderen en zorgen dat de
klinische voordelen van het gebruik van het product groter zijn dan de nadelen.
Aangezien er slechts een klein risico is op veiligheidsproblemen gerelateerd
aan het gebruik van dit product en het risico van post-operatieve hersenvocht
lekkage verminderd kan worden met het gebruik, zijn de voordelen van
afwezigheid van post-operatieve hersenvocht lekkage groter dan de algemene
veiligheidsrisico*s die verband houden met een chirurgische ingreep.