Een multicentrisch, gerandomiseerd, met placebo en actief vergelijkingsmiddel gecontroleerd fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van subcutaan toegediend guselkumab voor de behandeling van chronische plaque psoriasis bij pediatrische proefpersonen (van >=6 tot <18 jaar oud)

Plaque psoriasis is een chronische, immunologisch gemedieerde huidontsteking
van onbekende oorzaak die 2% tot 4% van de algemene populatie
treft.14,17,22,24,26,28 De pathogenese van plaque psoriasis omvat
omgevingsfactoren en een ontregeld immuunsysteem bij personen die hiervoor
genetische aanleg hebben.10,19 Er is duidelijk aangetoond dat IL-23 een
belangrijke rol speelt bij natuurlijke en adaptieve immuunresponsen. Het kan
een hoofdrol spelen bij de pathogenese van psoriasis vulgaris.1,15,33
Plaque psoriasis bij volwassen en bij pediatrische patiënten heeft een aantal
vergelijkbare klinische verschijnselen, histologische kenmerken, genetische
factoren en behandelingsopties.6 Alles samen genomen blijkt uit de gegevens dat
een complex netwerk van immuunmediatoren (cellen en cytokinen) de
ontstekingsprocessen van plaque psoriasis bij volwassenen en kinderen op gang
brengt.

Plaque psoriasis wordt gekenmerkt door symmetrisch verdeelde, goed
gedefinieerde, scherp begrensde, verharde, erythemateuze plaques die bedekt
worden door brokkelige, droge, zilverwitte schilfers. Dit type is goed voor 84%
van de psoriasis bij pediatrische patiënten.5,21,29 Lichaamszones die vaak
aangetast worden, zijn de hoofdhuid, ellebogen, knieën, billen en genitaliën.
Definities van de ernst van plaque psoriasis verschillen naargelang van de
bron, maar houden doorgaans verband met de omvang van het aangetaste
lichaamsoppervlak, hoewel ook vaak rekening wordt gehouden met de mate waarin
blootgestelde huid aangetast is.

Onderzoeken naar de leeftijd waarop psoriasis optreedt, hebben het bestaan van
2 subgroepen gesuggereerd: de ziekte die vroeg optreedt (vóór de leeftijd van
30 jaar, waaronder al bij kinderen) en de ziekte die laat optreedt (na de
leeftijd van 30 jaar).8 Doorgaans zijn de klinische verschijnselen van plaque
psoriasis bij patiënten bij wie de ziekte al op jeugdige leeftijd is opgetreden
en bij patiënten bij wie de ziekte op volwassen of op latere leeftijd is
opgetreden met elkaar te vergelijken en klinisch niet te onderscheiden.21,29
Daarom is de literatuur het er in hoofdzaak over eens dat plaque psoriasis een
levenslange, chronische ziekte is die op verschillende leeftijden kan optreden,
en dat plaque psoriasis bij pediatrische patiënten waarschijnlijk het
nauwkeurigst gekenmerkt wordt als een ziekte die vroeg optreedt en niet zozeer
als een entiteit die als afzonderlijk van plaque psoriasis bij volwassenen
wordt beschouwd.

Het traditionele model voor de behandeling van plaque psoriasis volgt een
stapsgewijze aanpak met eerst topische middelen, gevolgd door fototherapie en
daarna systemische middelen.5,7 Onlangs werden verscheidene biologische
behandelingen van psoriasis goedgekeurd voor gebruik bij patiënten bij wie
plaque psoriasis al als kind is opgetreden. Momenteel zijn etanercept
(ENBREL®), adalimumab (HUMIRA®) en ustekinumab (STELARA®) goedgekeurd voor
verschillende pediatrische leeftijdsgroepen in bepaalde rechtsgebieden. Van
deze biologische middelen is etanercept momenteel goedgekeurd bij een ruime
pediatrische leeftijdsgroep en in het grootste aantal geografische regio*s.

Hoewel een stapsgewijze therapie vaak wordt vermeld in de literatuur, is de
optimale behandelingsaanpak voor pediatrische patiënten met chronische plaque
psoriasis heel wat minder duidelijk dan voor volwassenen. Dat is te wijten aan
de praktische problemen bij het inplannen van fototherapiesessies voor kinderen
in de schoolgaande leeftijd, de bekende, vaak cumulatieve, toxiciteiten van de
traditionele systemische therapieën en het gebrek aan betrouwbare klinische
gegevens of goedgekeurde therapeutische opties voor deze leeftijdsgroep. Om
deze redenen wordt een aantal pediatrische patiënten met plaque psoriasis
momenteel niet voldoende behandeld en kunnen ze baat hebben bij aanvullende
veilige, doeltreffende en geschikte therapieën. Op basis van de momenteel
beschikbare gegevens kan guselkumab vergeleken met de beschikbare therapieën
voordelen opleveren wat betreft werkzaamheid, veiligheid en geschiktheid.

Primaire doelstellingen
De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid
en veiligheid van guselkumab bij pediatrische deelnemers van >=6 tot <18 jaar
oud met chronische plaque psoriasis.

Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:

• evalueren van de farmacokinetiek (FK) en immunogeniciteit van guselkumab bij
pediatrische deelnemers van >=6 tot <18 jaar oud met chronische plaque psoriasis
• evalueren van het effect van guselkumab op de dermatologische
gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit bij pediatrische deelnemers van >=6 tot
<18 jaar oud met chronische plaque psoriasis
• evalueren van het behoud van de respons bij deelnemers bij wie de werkzame
behandeling is stopgezet
• evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van een herbehandeling met
guselkumab
• genereren van klinische-bruikbaarheidsgegevens en gebruiken van de ervaring
met de VarioJect-presentatie (PFS-V) bij pediatrische deelnemers met chronische
plaque psoriasis en een lichaamsgewicht van <70 kg.

Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, met placebo en actief
vergelijkingsmiddel gecontroleerd fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid,
veiligheid en FK van subcutaan (s.c.) toegediend guselkumab voor de behandeling
van chronische plaque psoriasis bij pediatrische deelnemers van >=6 tot <18 jaar
oud bij wie de aandoening niet voldoende onder controle gehouden kan worden met
fototherapie en/of topische middelen.
Het hoofdonderzoek wordt in 2 delen gevoerd. In deel 1 worden de werkzaamheid,
veiligheid en FK van een op lichaamsgewicht gebaseerd dosisschema van
guselkumab geëvalueerd bij pediatrische deelnemers tijdens een 16 weken
durende, gerandomiseerde, met placebo en actief vergelijkingsmiddel
gecontroleerde periode gevolgd door een niet-gecontroleerde periode waarbij het
middel stopgezet wordt en herbehandeling of opstarten van de behandeling met
guselkumab tot en met week 52. Etanercept (het actief vergelijkingsmiddel)
wordt open-label toegediend tijdens de gecontroleerde periode van de studie en
de werkzaamheid wordt beoordeeld door een beoordelaar die geblindeerd is voor
de werkzaamheid. Deel 1 van het onderzoek wordt onderverdeeld in deel 1a (>=12
tot <18 jaar oud [d.w.z. adolescenten]) en deel 1b (>=6 tot <12 jaar oud). De
inschrijving van deelnemers van >=6 tot <12 jaar oud in deel 1b zal pas van
start gaan nadat alle deelnemers van >=12 tot <18 jaar oud in deel 1a week 16
hebben afgerond, alle beschikbare veiligheidsgegevens beoordeeld zijn door een
onafhankelijk comité voor gegevenstoezicht (Data Monitoring Committee - DMC),
waarbij er geen ernstige veiligheidsproblemen zijn vastgesteld, en alle
beschikbare FK-gegevens voor guselkumab voor de deelnemers van >=12 tot <18 jaar
oud tot en met week 16 zijn geëvalueerd via FK-modellering en simulatie ter
bevestiging dat de dosis op basis van het lichaamsgewicht die in deel 1a is
gebruikt systemische blootstelling heeft opgeleverd die vergelijkbaar is met
die bij volwassenen.
Deel 2 van het onderzoek zal een open-label onderzoek met één arm zijn om
bijkomende werkzaamheids-, veiligheids- en FK-gegevens voor pediatrische
deelnemers te verzamelen met een op lichaamsgewicht gebaseerd dosisschema van
guselkumab tot en met week 52. Deel 2 zal van start gaan nadat de beoordelingen
van de veiligheids- en FK-gegevens tot en met week 16 zijn afgerond voor alle
deelnemers van >=12 tot <18 jaar oud in deel 1a en zal voldoende extra
deelnemers inschrijven zodat in totaal minstens 100 deelnemers in dit onderzoek
aan guselkumab blootgesteld worden. De inschrijving van deelnemers van >=6 tot
<12 jaar oud in deel 2 zal pas van start gaan nadat alle deelnemers in deel 1b
de 16 weken durende behandeling hebben afgerond, alle beschikbare
veiligheidsgegevens beoordeeld zijn door een onafhankelijk DMC en alle
FK-gegevens tot en met week 16 van deel 1b zijn geëvalueerd via FK-modellering
en simulatie ter bevestiging dat de dosis op basis van het lichaamsgewicht die
in deel 1b is gebruikt systemische blootstelling heeft opgeleverd die
vergelijkbaar is met die bij volwassenen. Klinische-bruikbaarheidsgegevens van
de in de handel te brengen VarioJect-presentatie (PFS-V) zullen verzameld
worden in deel 2 van het onderzoek.
Een uitbreiding op lange termijn (long-term extension - LTE) van het onderzoek
wordt opgestart in week 52.
Voor dit onderzoek zijn er 3 databasevergrendelingen (database lock - DBL)
gepland in week 16, week 52 (einde van het hoofdonderzoek) en op het einde van
het onderzoek (einde van de LTE). De databasevergrendeling in week 16 zal
uitgevoerd worden nadat alle deelnemers in deel 1 van het onderzoek hun bezoek
van week 16 hebben afgelegd en zal enkel gegevens van deel 1 van het onderzoek
bevatten. De opdrachtgever zal gedeblindeerd zijn na de databasevergrendeling
in week 16 voor deel 1. De databasevergrendeling in week 52 zal uitgevoerd
worden nadat alle deelnemers in zowel deel 1 als deel 2 van het onderzoek hun
bezoek van week 52 hebben afgelegd. Er kunnen extra databasevergrendelingen
uitgevoerd worden indien dit noodzakelijk wordt geacht.

Guselkumab en placebo voor guselkumab worden verstrekt in een voorgevulde spuit (prefilled syringe - PFS) voor eenmalig gebruik met daarop de UltraSafe Plus> Passive Needle Guard (PFS-U) of een injector voor variabele doses VarioJect (PFS-V). In de handel verkrijgbaar etanercept wordt verstrekt in een voorgevulde spuit of als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Deelnemers gerandomiseerd naar guselkumab krijgen een dosis op basis van het lichaamsgewicht. De deelnemers krijgen 1 van de volgende dosisniveaus, afhankelijk van hun gewicht: • gewicht <70 kg: 1,3 mg/kg toegediend met gebruik van de PFS-V • gewicht >=70 kg: 100 mg toegediend met gebruik van de PFS-U Deelnemers gerandomiseerd naar placebo krijgen injecties met een volume dat op dezelfde manier berekend wordt als de dosis op basis van het lichaamsgewicht voor guselkumab. In de handel verkrijgbaar etanercept wordt verstrekt en deelnemers krijgen een dosis op basis van het lichaamsgewicht: • <63 kg: 0,8 mg/kg eenmaal per week, waarbij gebruik wordt gemaakt van een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie • >=63 kg: 50 mg eenmaal per week toegediend met een voorgevulde spuit Dosisschema: Deelnemers in deel 1 worden gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelingsgroepen: • groep I: dosis guselkumab op basis van het lichaamsgewicht tot 100 mg s.c. in week 0, 4 en 12 • groep II: dosis placebo voor guselkumab op basis van het lichaamsgewicht s.c. toegediend in week 0, 4 en 12 • groep III: dosis etanercept op basis van het lichaamsgewicht tot 50 mg s.c. wekelijks tot en met week 15 Van week 16 t.e.m. week 52: • Groep Ia: Deelnemers gerandomiseerd naar guselkumab die in week 16 een respons hebben op PASI 90 krijgen geen extra doses guselkumab totdat ze >=50% van hun respons op PASI in week 16 verliezen. Op dat moment krijgen ze een s.c. dosis guselkumab op basis van het lichaamsgewicht, gevolgd door een dosis 4 weken later en daarna om de 8 weken (q8w) tot en met week 52. • Groep Ib: Deelnemers gerandomiseerd naar guselkumab die in week 16 geen respons vertonen op PASI 90 krijgen in week 16 een injectie met placebo en zetten de behandeling met guselkumab q8w verder vanaf week 20 tot en met week 52. • Groep IIa: Deelnemers gerandomiseerd naar placebo die in week 16 een respons hebben op PASI 90 krijgen geen extra doses van de onderzoeksbehandeling totdat ze >=50% van hun respons op PASI in week 16 verliezen. Op dat moment krijgen ze een s.c. dosis guselkumab op basis van het lichaamsgewicht, gevolgd door een dosis 4 weken later en daarna q8w tot en met week 52. • Groep IIb: Deelnemers gerandomiseerd naar placebo die in week 16 geen respons vertonen op PASI 90 krijgen in week 16 en 20 een dosis guselkumab op basis van het lichaamsgewicht, gevolgd door een dosis q8w daarna tot en met week 52. • Groep III: Deelnemers gerandomiseerd naar etanercept die verder willen gaan met het onderzoek krijgen in week 20 en 24 een dosis guselkumab op basis van het lichaamsgewicht, gevolgd door een dosis q8w daarna tot en met week 48. Deelnemers die ingeschreven zijn in deel 2 van het onderzoek krijgen een s.c. dosis open-label guselkumab op basis van het lichaamsgewicht in week 0, 4 en q8w daarna tot en met week 52. Deelnemers die week 52 van het hoofdonderzoek afronden en die goed hebben gereageerd op de behandeling met guselkumab zoals bepaald door de onderzoeker hebben de optie om verder te gaan met een q8w schema van guselkumab op basis van het lichaamsgewicht tot een van het volgende zich voordoet: 1) ze hebben de leeftijd van 18 jaar bereikt en wonen in een land waar guselkumab is goedgekeurd voor de behandeling van plaque psoriasis bij volwassenen en de kans hebben gekregen om 1 jaar opgevolgd te worden in de Lang Durige Extensie; 2) er is een vergunning verkregen voor het in de handel brengen van guselkumab voor de behandeling van plaque psoriasis voor patiënten >=6 tot <18 jaar oud; 3) de vergunning voor het in de handel brengen is geweigerd voor guselkumab voor de behandeling van plaque psoriasis bij pediatrische patiënten; of 4) het bedrijf beslist om niet langer een indicatie voor plaque psoriasis bij de pediatrische bevolking na te streven.

De patient komt in de deel 1 van het onderzoek elke 4 weken bij de onderzoeker;
in deel 2 elke 4 of 8 weken; tijdens de long term extension elke 8 weken. Er
zijn meerdere bloedafnames gepland. In deel 1 en deel 2 zijn 11 venapuncties.
In de long term extension trial zijn er elke 24 weken venapuncties. Er wordt
meerdere malen een lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Bij alle vistes worden
vragenlijsten afgenomen.
Er kunnen bijwerkingen van de behandeling optreden. Deze zijn beschreven in de
informatie voor de patient.