Een open-labelonderzoek in meerdere centra op langere termijn van AR101 gekarakteriseerde, orale immunotherapie voor desensibilisatie bij proefpersonen die deelnamen aan een voorafgaand onderzoek naar AR101

Pinda-allergie is een veelvoorkomend en serieuze aandoening die vaak kinderen
treft en die geassocieerd is met ernstige reacties, inclusief levensbedreigende
anafylaxie. Ondanks de pogingen om pinda's strikt te vermijden, blijft een
accidentele aanraking een groot probleem in pinda-allergie, omdat de
allergische reacties getriggerd kunnen worden na inname van slechts enkele
milligrammen pinda-eiwit. Accidentele blootstellingen/aanrakingen kunnen
resulteren vanuit fout gelabelde commerciele voedselproducten en
onoplettendheid of fout positief vertrouwen van
voedseletiketten. Orale immunotherapie voor pinda-allergie is wereldwijd
bestudeerd in afgelopen jaren en heeft bemoedigende veiligheid- en
werkzaamheidresultaten aangetoond in eerdere klinische studies. In praktische
termen zou deze staat van desensitisatie, in combinatie met een
vermijdingsdieet, voldoende moeten zijn om een pinda-allergisch individu te
beschermen tegen de nadelige effecten van een accidentele blootstelling aan
pinda's of pinda-bevattende voedingsmiddelen

Primair:
Het beschrijven van veiligheid en verdraagbaarheid tijdens langere termijn
toediening van AR101 en follow-up observatie na de laatste dosis AR101.

Secundair:
- Het bepalen van de mate van desensibilisatie dat kan worden bereikt door
verlengde onderhoudsdosering van AR101
-Het karakteriseren van de interactie tussen AR101 en astmacontrole of
symptomen van nasale allergie bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van
astma en/of allergische rhinitis
- Het evalueren van de kwaliteit van leven (quality of life, QoL) van de
proefpersoon en diens tevredenheid over de behandeling tijdens behandeling met
AR101 bij dagelijkse en niet-dagelijkse behandelingsregimes
- Het beoordelen van de kwaliteit van leven van ouder/verzorger tijdens de
behandeling van het kind met AR101

ARC008 is een internationaal, open-label, fase 3 onderzoek op de langere
termijn van een AR101 CODIT-regime bij kinderen en volwassenen met een
pinda-allergie. Proefpersonen die beginnen met ARC008 zullen afkomstig zijn van
een AR101-klinisch onderzoek van Aimmune of een toekomstig klinisch onderzoek
dat in het protocol van het hoofdonderzoek ARC008 identificeert als een
mogelijke optie na het onderzoek.
Omdat de doseringsschema's en procedures in de hoofdonderzoeken niet uniform
zijn, zullen proefpersonen AR101 ontvangen in een van de vijf
behandelingsroutes:

Behandelingsroute 1 is voor proefpersonen die AR101 in het hoofdonderzoek als
een dagelijks of niet-dagelijks regime hebben ontvangen en getolereerd (behalve
study ARC005). Deze proefpersonen leggen een bezoek af voor
screening/uitgangswaarde en geschikte proefpersonen beginnen met de verlengde
onderhoudsperiode. Proefpersonen die ARC008 beginnen met een dosis > 300 mg
eenmaal daags (q.d.) schakelen over naar 300 mg q.d. op de eerste dag van de
verlengde onderhoudsperiode. Proefpersonen van het hoofdonderzoek ARC004 op een
niet-dagelijks schema die 600 mg pinda-eiwit niet tolereerden (1043 mg
pinda-eiwit cumulatieve dosis) bij de dubbelblinde, placebogecontroleerde
voedselprovocatie (double-blind, placebo-controlled food challenge, DBPCFC) bij
het uittreden uit ARC004, zullen op de eerste dag van de verlengde
onderhoudsperiode overschakelen naar 300 mg q.d. Proefpersonen die de
niet-dagelijkse AR101-schema's in het hoofdonderzoek ARC004 ontvangen en die
600 mg pinda-eiwit (1043 mg pinda-eiwit cumulatieve dosis) tolereerden bij het
uittreden uit DBPCFC van ARC004, gaan in de verlengde onderhoudsperiode door
met het niet-dagelijkse AR101-schema.

Behandelingsroute 2 is voor de volgende proefpersonen:
- Proefpersonen die hun AR101-doseringsschema (bv. dosisverhoging, onderhoud)
niet hebben voltooid in een geschikt hoofdonderzoek (behalve study ARC005).
- Proefpersonen uit hoofdonderzoek ARC004 of een toekomstig klinisch onderzoek
dat ARC008 identificeert als het opvolgingsonderzoek, die een niet-dagelijks
AR101 doseringsschema ontvingen en die dit schema niet tolereerden.
- Proefpersonen uit ARC004 die hun niet-dagelijkse dosis AR101 gedurende > 3
dagen hebben gemist of onthouden, en proefpersonen die een niet-dagelijks
AR101-doseringsschema ontvingen en minder dan de 300 mg enkelvoudige dosis
pinda-eiwit tolereerden (443 mg cumulatief) bij het uittreden uit DBPCFC van
ARC004, als werd vastgesteld dat voortgezette behandeling met AR101 veilig is
naar het oordeel van de onderzoeker en na overleg met de medische monitor.

Proefpersonen die hun AR101-doseringsschema in een geschikt hoofdonderzoek niet
voltooid hebben, leggen een bezoek af voor screening/uitgangswaarde en gaan
door met het schema in ARC008, waarbij ze de toepasbare onderzoeksperioden
doorlopen tot het bezoek bij einde van behandeling. Proefpersonen die spoedig
na het voltooien van het bezoek bij voortijdige stopzetting van ARC004 beginnen
met ARC008, leggen een bezoek af voor screening/uitgangswaarde, en geschikte
proefpersonen beginnen met de periode met herhaalde dosisverhoging met een
dosis van 80, 120, of 160 mg q.d. (een afname in AR101-dosis van ongeveer 50%
tot 75%) naar goeddunken van de onderzoeker. Deze proefpersonen gaan dan
achtereenvolgens door met de eerste onderhoudsperiode en verlengde
onderhoudsperiode. Proefpersonen die de periode met herhaalde dosisverhoging
voltooien of die AR101 300 mg q.d. gedurende 2 weken hebben getolereerd in
ARC004, leggen een bezoek af voor screening/uitgangswaarde in ARC008 en gaan
dan door naar de eerste onderhoudsperiode. Proefpersonen die zowel de periode
met herhaalde dosisverhoging als de eerste onderhoudsperiode voltooien of die
AR101 300 mg q.d. gedurende ten minste 24 weken hebben ontvangen in ARC004,
leggen een bezoek af voor screening/uitgangswaarde in ARC008 en gaan dan door
naar de verlengde onderhoudsperiode. Bovendien kunnen ARC004-proefpersonen die
het niet-dagelijks schema in ARC004 hebben getolereerd, maar die vervolgens het
niet-dagelijkse schema na het beginnen met behandelingsroute 1 van ARC008 niet
tolereren, overschakelen naar behandelingsroute 2 en beginnen met de periode
van herhaalde dosisverhoging naar het oordeel van de onderzoeker.

Behandelingsroute 3 is voor proefpersonen die in het hoofdonderzoek een placebo
ontvingen (behalve study ARC005). Deze proefpersonen zullen een bezoek voor de
screening/uitgangswaarde ondergaan en geschikte proefpersonen zullen met de
eerste verhogingsperiode beginnen met een dosis van 0,5 mg. Proefpersonen gaan
dan achtereenvolgens door met de periode voor dosisverhoging en de verlengde
onderhoudsperiode.

Behandelingsroute 4 is voor proefpersonen die AR101 in het ARC005
hoofdonderzoek hebben ontvangen en de 300mg per dag for minimaal 2
achtereenvolgende weken voor de laatste DBPCFC hebben getolereerd. Deze
proefpersonen leggen een bezoek af voor screening/uitgangswaarde en geschikte
proefpersonen beginnen met de verlengde onderhoudsperiode.

Behandelingsroute 5 is voor proefpersonen die in het hoofdonderzoek ARC005 een
placebo ontvingen. Deze proefpersonen zullen een bezoek voor de
screening/uitgangswaarde ondergaan en geschikte proefpersonen zullen met de
eerste verhogingsperiode beginnen met een dosis van 0,5 mg. Proefpersonen gaan
dan achtereenvolgens door met de periode voor dosisverhoging, eerste
onderhoudsperiode en de verlengde onderhoudsperiode.

Het onderzoeksproduct is AR101 . De doses worden uitgedrukt in mg pinda-eiwit. Voor de initiële escalatie- en dosisverhogingsperiodes wordt AR101 geleverd in scheidbare capsules in doses van 0,5, 1 ,0, 10, 20 en 100 mg. Voor de onderhouds- en EM-perioden wordt AR101 geleverd in foliezakjes met een dosis van 300 mg. AR101 wordt rechtstreeks naar de ondezoekscentra gestuurd en wordt geleverd volgens het proefpersoonidentificatienummer, via een interactief responssysteem. Opgeleid personeel van het ondezoekscentrum zal AR101 rechtstreeks toedienen of AR101 uitdelen aan de proefpersoon/voogd al naar gelang het toegewezen doseringsniveau. AR101 wordt toegediend als QD dosering tijdens de initiële escalatie-, dosisverhogings- en onderhoudsperiode, en als OD, QOD, BIW QW of QOW dosering tijdens EM.

Let op: het aantal bezoeken per groep/cohort varieert. Raadpleeg Protocol
bijlage 1/2/3/4/5, pagina 131 -159 van het protocol.
Let op: Screening/Baseline wordt tegelijkertijd met de End of Study visite van
de ouderstudie uitgevoerd.

- Bloedafname: 5 keer ong. 20 ml per keer.
- Aantal visites: 14-24. duurt 2-4 uur.
- Lichamelijk onderzoek: 14-24 keer
- Vragenlijsten: 14-22 keer
- Huidpriktest: 5-6 keer
- Astma-test: tot 18 keer
Bovenstaande is voor de eerste 3 jaar. Als de proefpersoon langer dan 3 jaar in
de studie zit zullen er elke 3 maanden extra procedures gedaan worden.

De bijwerkingen geassocieerd met AR101 zijn voornamelijk allergische reacties.
De meeste patiënten die AR101 ontvingen ondervonden ten minste één bijwerking
van een allergische reactie tijdens de behandeling. Symptomen waren onder meer
braken, buikpijn, misselijkheid, hoesten, mond en keelpijn, ongemak of pijn,
irritatie van de keel, netelroos, jeuk aan de lippen, zwelling van de lip,
lipblaasjes, jeukende tong, loopneus, niezen, verstopte neus, piepende
ademhaling, jeukende huid, jeukend oog, jeukend oor, zwelling in het gezicht en
vermoeidheid.

Andere vaak voorkomende bijwerkingen bij 1% tot 10% van de proefpersonen
Diarree / maagirritatie, Hoofdpijn, Verkoudheid of infectie, Koorts,
Huidproblemen (jeuk, uitslag, roodheid), Slaperigheid / moeheid, Onaangenaam
gevoel op de borst, Anafylaxie, Eosinofiele oesofagitis,

De meeste bijwerkingen waren mild tot matig en werden na verloop van tijd
minder frequent. Hoewel episodes van anafylaxie weinig voorkwamen en met succes
konden worden behandeld, is ernstige of levensbedreigende anafulaxie een
potentieel risico van AR101 . Wanneer bij gebruik van AR101 gastro-intestinale
symptomen blijven optreden, zal eosinofiele oesofagitis worden vermoed.

Verwacht wordt dat de kans op allergische reacties wordt verminderd door met
uiterst lage doses AR101 te beginnen en de dosis onder toezicht van de
investigators te verhogen.

Er kan een risico zijn dat een patiënt gedurende zijnlhaar deelname de
waakzaamheid tegen accidentele pinda inname laat verslappen omdat hij/zij denkt
beschermd te zijn. Dit fenomeen is gerapporteerd in eerdere studies. De
proefpersonen (en indien van toepassing de ouders/voogden) worden tijdens de
studie meermaals gewaarschuwd
waakzaam te blijven tegen accidentele inname van pinda's of pinda bevattend
eten.

Bijwerkingen geassocieerd met voedseluitdagingen
Verwacht wordt dat voedseluitdagingen een allergische reactie veroorzaken bij
voedselallergische personen. Allergische reacties kunnen ernstig zijn,
waaronder levensbedreigende allergische reacties; het risico op een allergische
reactie wordt echter verminderd door de uitdaging te beginnen met een zeer
kleine hoeveelheid voedsel, de dosis geleidelijk te verhogen en de uitdaging te
stoppen bij het eerste teken van een significante reactie. In het geval van een
allergische reactie tijdens de uitdagingen, zal medicatie worden toegediend
(indien nodig) en zal de patient worden voorzien van de standaardzorg.

Bijwerkingen geassocieerd met het verzamelen van bloedmonsters
pijn of blauwe plekken op de plaats waar het bloed zal worden afgenomen,
flauwvallen, zwelling van de ader, infectie of bloeding op de prikplaats.

Bijwerkingen geassocieerd met Skin Prick Test
lichte pijn of ongemak wanneer de huid wordt geprikt, huiduitslag die zich
verspreidt na het aanbrengen van het allergeen, wijdverspreide zwelling en
roodheid 6-24 uur na de huidpriktest. In zeldzame gevallen kan een
anafylactische reactie optreden.

Mogelijke voordelen:
- Het studiegeneesmiddel geneest een allergie niet. Het kan echter de
gevoeligheid van het lichaam of de allergische reactie op het allergeen
verminderen, met als gevolg minder symptomen.
-. In dit onderzoek kunnen onderzoekers helpen om pinda-allergie beter te
begrijpen of om toekomstige testen of behandelingen te ontwikkelen om patiënten
met deze aandoening te helpen.