De algemene doelstellingen van het onderzoek zijn het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid (anatomische en functionele visuele resultaten) van twee doses GT005 bij genetisch gedefinieerde proefpersonen met GA als gevolg van AMD.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Visusstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
De verandering in het GA-gebied vanaf uitgangswaarde naar week 48 gemeten door
fundus autofluorescentie (FAF)
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
• De verandering van nulmeting tot Week 72 en Week 96 in GA-gebied gemeten in
fundus autofluorscentie
• Frequentie van bijwerkingen door de behandeling
• Verandering bij oogheelkundig onderzoek
• Verandering in andere veiligheidsparameters, waaronder
beeldvormingsmodaliteiten, gecorrigeerde visus [Best Corrected Visual Acuity]
(BCVA), vitale functies en laboratoriumbeoordelingen
• Verandering in retinale microstructuren op optische coherentie-tomografie
(OCT)
• Verandering in de aanwezigheid van het gebied van beginnende GA op OCT
• Verandering in GA-morfologie bij multimodale imaging
• Maculaire gevoeligheid beoordeeld door Mesopische Microperimetrie
• Verandering in BCVA-scoren via de vroege behandeling voor diabetische
retinopathie [Early Treatment Diabetic Retinopathy Study] (ETDRS)-diagram
• Verandering in laag luminantieverschil [Low Luminance Difference] (LLD) via
het ETDRS-diagram
• Verandering in leesprestaties beoordeeld door het Minnesota Low-Vision
Reading Test (MN Read)-diagram
• Verandering in Functional Reading Independence (FRI Index)
• Verandering in kwaliteit van leven gemeten op de Visual Functioning
Questionnaire-25 (VFQ-25)
Verkennend eindpunten:
• Verandering in locale en systemische levels van eiwit inclusie complement
eiwitten en eiwit biomarkers geassocieerd met LMD
• Antilichaamtiter tegen AAV2 en CFI en T-celrespons op AAV2 bij met GT005
behandelde proefpersonen
Achtergrond van het onderzoek
Droge LMD is een ziekte van het netvlies die leidt tot verlies van
gezichtsvermogen in de macula (centrum van het oog). Wanneer droge LMD vordert
kan dit leiden tot de aandoening geografische atrofie, wat verder verlies van
gezichtsvermogen veroorzaakt door degeneratie van de cellen in het netvlies.
Uiteindelijk kan dit leiden tot wazig of verlies van gezichtsvermogen dat een
of beide ogen aantast.
Momenteel is er geen behandeling voor droge LMD
Een familie geschiedenis van droge LMD verhoogd het risico op ontwikkeling van
de ziekte, wat suggereert dat er een genetische link is. Het is ook aangetoond
dat een over activatie van een deel van het immuunsysteem, genaamd complement
systeem, bijdraagt aan de ziekte.
AAV2 vector-gebaseerde CFI-genoverdracht (GT005) zal naar verwachting een
langdurige expressie van humaan CFI in de ogen van AMD-patiënten
voorzien, wat zou resulteren in een downregulatie van de alternatieve
complementroute
Doel van het onderzoek
De algemene doelstellingen van het onderzoek zijn het evalueren van de
veiligheid en werkzaamheid (anatomische en functionele visuele resultaten) van
twee doses GT005 bij genetisch gedefinieerde proefpersonen met GA als gevolg
van AMD.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2, multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek, met
maskering van de beoordelaar van de uitkomsten om de veiligheid en werkzaamheid
te evalueren van twee doses GT005 toegediend als een enkele subretinale
injectie bij proefpersoon met GA secundair aan AMD. Het is de bedoeling dat
ongeveer 75 proefpersonen worden gerandomiseerd naar GT005 of de onbehandelde
controlegroep.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De studie zal twee doses van GT005 testen; lage dosis (2E10 vg) en hoge dosis (2E11 vg). Deze doses zijn geselecteerd, voor het optimaliseren van, om een dosisrespons aan te kunnen tonen en een minimaal effectieve dosis te identificeren. Proefpersonen die zijn toegewezen aan de behandeling worden geïnjecteerd met GT005 in een procedure met drie stappen. Eerst wordt een pars plana vitrectomie uitgevoerd en vervolgens wordt het netvlies gedeeltelijk losgemaakt met behulp van een canule met een uitgebalanceerde zoutoplossing om een blaasje te vormen. Zodra het blaasje is gevormd, wordt een vast volume (100 µL) van de toegewezen dosis GT005 geïnjecteerd in degecreëerde subretinale ruimte.
Inschatting van belasting en risico
Potentieel voordeel:
LMD is een progressieve degeneratieve ziekte en is de meeste voorkomende
oorzaak van blindheid onder de ouderen in de westerse wereld.
Het supplementeren van LMD proefpersonen met humaan CFI heeft de potentie om
een over actief complement systeem, geassocieerd met LMD, te dempen en de
ziekte ontwikkeling af te remmen. Een enkele injectie met een AAV2
vectorgebaseerde CFI genoverdracht is een manier om te zorgen voor een
langdurige expressie van humaan CFI in het oog van de proefpersoon.
De werkelijke impact van GT005 kan alleen maar worden verondersteld, aangezien
de deelnemers geen klinische voordeel kunnen krijgen. Gezien het degeneratieve
karakter van LMD wordt niet verwacht dat er enige winst in gezichtsscherpte te
zien is, want als RPE en fotoreceptoren eenmaal zijn gedegenereerd, gaat de
functie definitief verloren in het atrofische gebied.
Het potentiële voordeel zou zijn om de maculaire atrofie-extensie te vertragen
en uiteindelijk visueel verlies in de toekomst te voorkomen.
Risico/Baten:
GT005 wordt momentueel geevaleerd in een lopende phase 1/2 klinische studie
daarom worden de potentiele risico's gebaseerd op de klinische data van de
lopende dosis escalatie/veiligheids study, pre-klinische data, en beschikbare
wetenschappelijke kennis van AAV2 vectors die verschillende transgenen bevatten
voor de behandling van verschillende netvliesaandoeningen zonder significante
AEs die verbandhouden met deze geneesmiddelen.
De belangrijkste product gerelateerde risico's is het ontwikkelen van
cellulaire en/of humorale immuunreacties op de AAV-capside. De
ATA-immuunresponsen die in toxicologisch onderzoek worden waargenomen, worden
als soortspecifiek beschouwd en worden daarom niet verwacht bij proefpersonen
met levenslange CFI-blootstelling.
De chirurgische techniek voor de subretinale toediening van gentherapie bouwt
voort op gevestigde subretinale procedures zoals de injectie van subretinale
weefsel plasminogeenactivatorinjectie en is verder ontwikkeld en met succes
gebruikt voor de klinische studies van de Choroidemia-gentherapie.
Het risico voor proefpersonen die worden bloodgesteld aan GT005 wordt daarom
beschouwd als laag en na een zorgvuldige evaluatie van de potentiele voordelen
van een dergelijke behandeling is de risico/baten verhouding van GT005 in de
onderzoekspopulatie gunstig.
Publiek
Rolling Stock Yard 118 York Way
London N7 9AS
GB
Wetenschappelijk
Rolling Stock Yard 118 York Way
London N7 9AS
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. Leeftijd >= 55 jaar
3. Een klinische diagnose van GA secundair aan AMD hebben, zoals bepaald door
de onderzoeker, en een diagnose van AMD in het contralateral
oog (behalve als de proefpersoon monoculair is).
4. GA-laesie(s) hebben met een totale grootte tussen of gelijk aan 1,25 mm2 tot
17,5 mm2 in het onderzoeksoog
5. De GA-laesie in het onderzoeksoog moet zich volledig binnen het FAF-beeld
bevinden
6. Tot 25% van de inschreven studie populatie is toegestaan om CNV te hebben in
het andere oog gedefineerd als:
a. Niet-exudatieve/subklinische ander oog waar CNV is geindentificeerd
tijdens Screening of
b. Bekende historie van >= 2 jaar sinds diagnose van CNV in het ander oog
of geen actieve behandeling nodig in de eerste 6 maanden voor Screening.
7. Een BCVA van 24 letters hebben (equivalent aan 6/95 en 20/320
Snellengezichtsscherpte) of beter, met behulp van ETDRS-diagrammen, in het
onderzoeksoog
8. Proefpersonen met een zeldzame genetische variant van het CFI-gen (klein
allel frequentie van <= 1%) eerder geassocieerd met een laag serum
CFI of proefpersonen met een niet-gerapporteerde zeldzame genetische
variant van het CFI-gen die getest zijn voor hebben van een laag serum
CFI.
9. In staat om alle onderzoeksbezoeken bij te wonen en de onderzoeksprocedures
te voltooien
10. Vrouwen van vruchtbare leeftijd moeten binnen 2 weken voorafgaand aan
randomisatie een negatieve zwangerschapstest hebben. Een
zwangerschapstest is niet nodig bij postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd
als te minste 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie) of die
chirurgisch gesteriliseerd zijn (die met een bilaterale tubale ligatie /
bilaterale salpingectomie, bilaterale tubale occlusieve procedure,
hysterectomie, of bilaterale oophorectomie).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een voorgeschiedenis of bewijs hebben van CNV in het onderzoeksoog.
2. Aanwezigheid van de matige/ernstige of erger niet-proliferatieve
diabetische rethinopathie in het onderzoeksoog.
3. Voorgeschiedenis hebben van vitrectomie, submaculaire chirurgie of
maculaire fotocoagulatie in het onderzoeksoog
4. Voorgeschiedenis van intra-oculaire chirurgie in het onderzoeksoog binnen
12 weken voor de Screening (Bezoek 1). Yttrium aluminium garnet
capsulotomie is toegestaan indien uitgevoerd > 10 weeks voor Bezoek 1.
5. Het hebben van een klinisch significant cataract dat wellicht een operatie
vereist tijdens de onderzoeksperiode in het onderzoeksoog
6. De aanwezigheid van matige tot ernstige gluacomateuze optische neuropathie
in het onderzoeksoog, ongecontroleerd intraoculaire druk
(IOP), ondanks het gebruik van meer dan twee lokale middelen, of een
geschiedenis van glaucoma filtering of klep chirurgie.
7. Axiale myopie groter dan -8 dioptrie in het onderzoeksoog.
8. Een andere significante oculaire of niet-oculaire medische of
psychiatrische aandoening hebben die, naar de mening van de onderzoeker,
de proefpersoon in gevaar kan brengen of de resultaten van het onderzoek
kan beïnvloeden
9. Een contra-indicatie hebben voor de gespecificeerd protocol
corticosteriode behandeling
10. Heeft een behandeling gehad met een onderzoeksgeneesmiddel voor de
behandeling van GA in de afgelopen 6 maanden, of 5 halfwaarde
tijden (wat het langste is) anders dan voedingssupplementen zoals de
age-related eye disease study (AREDS) samenstelling.
11. Heeft op elk moment een gen- of celtherapie hebben ontvangen
12. Niet bereid zijn om twee vormen van anticonceptie te gebruiken (waarvan er
een een barrièremethode is) gedurende 90 dagen na dosering,
indien relevant
13. Actief maligniteit binnen de afgelopen 12 maanden, uitgezonderd voor:
adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom
huidcarcinoom, of
prostaatkanker met een stabiel prostaatspecifiek antigeen (PSA) >=12
maanden
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-003421-22-NL |
| CCMO | NL71665.000.19 |