Elektrische Hersensignalen Tijdens de Verwerking van Nociceptieve Stimuli Rond de Detectiedrempel: een Exploratieve Studie in Pijn Patienten

De ontwikkeling van nieuwe en doelgerichte behandelingen voor chronische pijn
vereist een beter begrip van fysiologische en psychologische aspecten van
chronische pijn. Verschillende typen van chronische pijn, waaronder FBSS, CRPS,
bepaalde vormen van DPN, sarcoïdose, artrose bij gezonde BMI en (morbide)
obesitas en CIPN zijn gerelateerd aan een toegenomen sensitiviteit van het
centrale zenuwstelsel. Daarom is het belangrijk om de onderliggende mechanismen
van toegenomen sensitiviteit te bestuderen. Het ontbreekt hierbij echter aan
een objectieve maat voor perifere en centrale sensitisatie, en aan adequate
diagnostische middelen voor vermeende veroorzakers van chronische pijn (zoals
dunnevezelneuropathie, of DVN, bij pijnlijke diabetische neuropathie). Naast
dat dit de ontwikkeling van nieuwe behandelingen verhindert, zorgt dit ook voor
onjuistheden in de diagnose van chronische pijn, waardoor te laat en/of onnodig
wordt gestart met behandelen.

Recent is een subjectieve methode ontwikkeld voor het meten van veranderingen
van meerdere psychofysische drempels gedurende een experiment. Deze methode,
multiple threshold tracking (MTT), blijkt representatief te zijn voor
veranderingen in het centrale zenuwstelsel

Een objectieve maat voor nociceptieve activiteit in het centrale zenuwstelsel
is het EEG signaal. De gemiddelde EEG activiteit rond een stimulus, het evoked
potential (EP), blijkt representatief te zijn voor nociceptieve sensitiviteit
voor veranderingen in stimulus parameters. Aangezien MTT een effectieve maat
blijkt voor het effect van stimulus parameters op stimulus detectie, terwijl
het EP een objectieve maat blijkt voor neurofysiologische activiteit, kan een
combinatie van beide technieken mogelijk meer inzicht verschaffen in de relatie
tussen nociceptieve stimuli en neurofysiologische activiteit. Momenteel vindt
er bij Biomedical Systems and Signals op de Universiteit van Twente een
onderzoek plaats om de resultaten van deze beide metingen te onderzoeken bij
gezonde proefpersonen. Resultaten laten zien dat er een relatie is tussen
componenten van de evoked potential en de stimulusdetectie in gezonde
proefpersonen.

De MTT en EP metingen zijn echter nog niet eerder uitgevoerd bij patiënten met
veranderingen in pijnverwerkingsmechanismen. MTT en EP metingen bij chronische
pijnpatiënten kunnen in de toekomst leiden tot een verbeterde diagnose en
ontwikkeling van nieuwe behandeling. Om dit mogelijk te maken is het belangrijk
om te begrijpen hoe de psychofysische drempel en de EP zich bij deze patiënten
gedragen in vergelijking met gezonde personen.

[Amendement *test-retest*]
Daarnaast is het belangrijk om te weten of de meetresultaten betrouwbaar zijn.
Voor de ontwikkeling van de nieuwe neuromodulatie behandeling is het essentieel
om te weten of de MTT-EP methode in staat is om evoked potentials te genereren
als de neuromodulator bij pijnpatiënten aanstaat. Hiermee zouden wij de
effectiviteit kunnen toetsen in de toekomst.

[Amendement *Uitbreiding groep diabeten lidocaïne model*]
Bovendien zou de MTT-EP aanpak een rol kunnen spelen in (vroege en meer
objectieve) neuro- fysiologische karakterisering van diabeten met
chronisch-neuropathische pijnklachten en zonder zenuwpijn. Om hierachter te
komen, is het nodig om (de resultaten van de) MTT-EP aanpak ook in een
lidocaïnemodel voor dunnevezelneuropathie te exploreren en evalueren.
Uitkomsten hiervan, vergeleken met andere onderzoeksgroepen (bijv. gezonde
proefpersonen zonder lidocaïnemodel en andere chronische pijnpatiënten), zullen
naar verwachtingen inzicht geven in de mogelijke toepasbaarheid binnen een
breder klinisch perspectief.

[Amendement 'Uitbreiding gezonde controlegroep']
Proefpersoonkarakteristieken, zoals leeftijd en geslacht, kunnen mogelijk een
effect hebben op de gevoelsdrempel en stimulus-gerelateerde respons. Het is
belangrijk dat we deze relatie weten, en dat we de gezonde controlegroep goed
kunnen matchen aan de karakteristieken van de pijnsyndromen.

[Amendement *Pijn bij sarcoïdose en (morbide) obesitas*]:
Ook wordt de groep verder uitgebreid om de invloed van BMI op de metingen te
bekijken. Dit wordt gedaan door (morbide) obesitas patiënten met en zonder
chronische artrogene pijn toe te voegen. Het effect van BMI op de metingen zal
beter zichtbaar worden als morbide obesitas patiënten met/zonder chronische
pijn voor en na bariatrische ingreep gemeten worden.
Daarnaast zou de MTT-EP aanpak een rol kunnen spelen in neuro- fysiologische
karakterisering van sarcoïdose patiënten met chronische pijn en symptomen van
dunne vezel neuropathie. Deze uitkomsten kunnen vergeleken met andere
onderzoeksgroepen en zullen naar verwachtingen inzicht geven in de mogelijke
toepasbaarheid.

[Amendement 'Toevoeging onderzoeksgroep: CIPN']:
De MTT-EP aanpak zou een rol kunnen spelen in neuro- fysiologische
karakterisering van CIPN patiënten met chronische pijn en symptomen van dunne
vezel neuropathie. Deze uitkomsten kunnen vergeleken met andere
onderzoeksgroepen en zullen naar verwachtingen inzicht geven in de mogelijke
toepasbaarheid.

[Amendement 'FBSS-SCS']:
Het onderzoeken van de reproduceerbaarheid en de toepasbaarheid van de MTT-EP
methode bij patiënten met FBSS die behandeld zijn met ruggenmergstimulatie is
essentieel om daarna te kunnen onderzoeken of we een effect van
ruggenmergstimulatie kunnen meten. Dit zou een objectieve manier zijn om
bijvoorbeeld de effectiviteit van ruggenmergstimulatie vast te stellen, en
daarnaast leidt het mogelijk tot meer inzicht in de onderliggende
werkingsmechanismes van ruggenmergstimulatie.

[Amendement 'Meetlocatie voet']:
Het onderzoeken van de toepasbaarheid van de MTT-EP methode waarbij stimuli
worden toegediend op de voetrug bij FBSS patiënten met geïmplanteerde
ruggenmergstimulator is belangrijk om verder te onderzoeken of we een effect
van ruggenmergstimulatie kunnen meten met de MTT-EP methode. Door de
meetlocatie te veranderen naar de voet in deze patiëntengroep, zou de MTT-EP
methode een objectieve manier kunnen zijn om de effectiviteit van
ruggenmergstimulatie te evalueren en kan het tot meer inzicht in de
onderliggende werkingsmechanismes van FBSS en ruggenmergstimulatie leiden.

Het toevoegen van de gezonde controlegroep waar stimuli worden toegediend op de
voet biedt de mogelijkheid de FBSS-SCS-f groep te vergelijken met een pijnvrije
populatie. Daarnaast kan deze controlegroep in de toekomst ook gebruikt worden
als vergelijking voor andere patiëntgroepen waar blijkt dat de voet mogelijk
een meer gepaste meetlocatie is.

Het doel van dit onderzoek is om de MTT en EEG metingen te combineren om
neurofysiologische activiteit bij chronische pijnpatiënten te observeren
tijdens het verwerken van nociceptieve informatie. In een exploratief onderzoek
zullen verschillende typen stimuli worden toegediend, waarbij de psychofysische
drempel (detectiedrempel) alsmede het EEG worden gemeten en geanalyseerd met
betrekking tot stimulusparameters.

Het eerste primaire doel is het vergelijken van NDTs en EPs van gezonde
proefpersonen in een ziekenhuis met resultaten van gezonde proefpersonen van de
Universiteit van Twente. Een ander primair doel is beschrijven hoe de
detectiedrempel voor elektrische stimuli zich gedraagt bij gezonde
proefpersonen, FBSS-patiënten, CRPS-I patiënten, diabetespatiënten met
chronisch pijnlijke DPN, sarcoïdose patiënten, CIPN patiënten, (morbide)
obesitas patiënten met en zonder chronische pijn, chronische artrogene pijn
patienten met gezond BMI, diabetespatiënten zonder neuropathische pijn, wanneer
een MTT protocol wordt uitgevoerd, alsmede het beschrijven van de EPs bij
elektrische stimuli met verschillende eigenschappen. Een derde primaire doel is
dat we onderzoeken of het meetexperiment betrouwbare resultaten geeft bij
gezonde proefpersonen en FBSS-patiënten. Bovendien willen we onderzoeken of
evoked potentials gegenereerd kunnen worden bij FBSS-patiënten die een
neuromodulator hebben, en bij FBSS patiënten met een neuromodulator wanneer
stimuli worden toegediend op de voet. Daarnaast is een primair doel dat we de
invloed van karakteristieken op de gevoelsdrempel en hersenactiviteit
exploreren. Een laatste primaire doel is exploratie van MTT-EP mogelijkheden
voor het neurofysiologisch in kaart brengen van pijnverwerking bij (pijnvrije)
gezonde proefpersonen met een lidocaïne DVN-model.

Secundaire doelen zijn het bevestigen van de hypothese dat FBSS-patiënten, CRPS
patiënten, diabetespatiënten met pijnlijke DPN, sarcoïdose patiënten, CIPN
patiënten, (morbide) obesitas patiënten met chronische artrogene pijn en een
chronische artrogene pijn groep (BMI 18.5-25) een goede populatie zijn om
chronificatie van pijn en pijnfysiologie te bestuderen, en te analyseren hoe de
detectiedrempel en het EP gerelateerd zijn aan sensitisatie bij chronische pijn
patiënten (vergeleken met een gematchte controlegroep).

Mono-center, cross-sectionele studie.

De proefpersonen worden gevraagd om voor een sessie naar het St. Antonius
Ziekenhuis (SAZ) te komen. Voorafgaand aan deze sessie mogen de proefpersonen
24 uur lang geen alcohol drinken of drugs gebruiken (wel medicatie). De helft
van de FBSS patiënten met ruggenmergstimulator zal gevraagd worden om 4 uur
voorafgaand aan de meting de stimulator uit te zetten, en de helft van de
FBSS-SCS-f patiënten zal gevraagd worden om 12 uur voorafgaand aan de meting de
stimulator uit te zetten. Als dit echter ondraaglijk blijkt te zijn, mag de
patiënt de stimulator weer aan zetten. Aan het begin van het onderzoek vult de
proefpersoon een vragenlijst in. Hierna volgt bij diabetespatiënten en gezonde
proefpersonen uit de lidocaïne DVN-modelgroep een kort, oriënterend
neurologisch onderzoek (*pin-prick test* voor scherpe tast, gaasje voor fijne
tast). Bij proefpersonen uit de onderzoeksgroep met lidocaïne DVN-model worden
daarna twee pleister (werkzaam en placebo) op de handruggen geplakt. Deze
dienen twee uur opgehouden te worden. Aangezien de proefpersoon de eigen
werkzaamheden in het SAZ mag voortzetten, wordt de belasting van deze wachttijd
als gering ingeschat. Daaropvolgend wordt de proefpersoon bekend gemaakt met de
stimuli door stapsgewijze toediening van stimuli met toenemende amplitude
totdat de stimulus door de proefpersoon gevoeld wordt. Gedurende het experiment
ontvangt de proefpersoon gerandomiseerde stimuli rond de gevoelsdrempel, eerst
op de ene en vervolgens op de andere arm. De belasting tijdens het onderzoek is
gering, omdat de stimuli naar schatting onder de pijndrempel zullen blijven*.
De proefpersonen zullen twee uur lang aan het onderzoek deelnemen, waarvan één
uur zeer geconcentreerd. Hiervoor worden de proefpersonen gecompenseerd met een
waardebon. Bij gezonde proefpersonen met een lidocaïne DVN-model bestaat een
kans (ongeveer 1 op 6) op huidreacties, zoals roodheid en jeuk, op of rond de
plaats van de pleisters. Deze houden doorgaans niet langer dan een dag aan. De
risico*s op allergische reacties of systemische effecten zijn verwaarloosbaar,
net zoals risico*s van de stimulatietechniek bij alle onderzoeksgroepen.

*De pijndrempel in gezonde proefpersonen ligt rond de 2 mA voor
intra-epidermale stimulatie, zie de IMDD van de AmbuStim (D2). De pijndrempel
van chronische pijn patiënten is wellicht lager. Echter worden de stimuli
tijdens het experiment rond de detectiedrempel toegediend (met behulp van het
MTT-protocol). Hierdoor worden de pijndrempels niet bereikt, tenzij de
proefpersoon faalt in het reageren op de toegediende stimuli.