Een open-label fase 2-onderzoek met meerdere cohorten van JNJ-68284528, een chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T) gericht tegen BCMA bij proefpersonen met multipel myeloom

Multipel myeloom wordt gekenmerkt door de productie van monoklonale
immunoglobuline (Ig) eiwitten of eiwitfragmenten (M-proteïnes) die hun functie
hebben verloren. Proliferatie van multipel myeloomcellen leidt vervolgens tot
de verplaatsing van normale hematopoëtische voorlopers in het beenmerg en
overproductie van M-proteïnes. Kenmerken van multipel myeloom zijn
osteolytische laesies, anemie, verhoogde gevoeligheid voor infecties,
hypercalciëmie, nierinsufficiëntie of -falen en neurologische complicaties.
Behandelopties voor patiënten met multipel myeloom zijn de afgelopen jaren
aanzienlijk verbeterd. De mogelijkheden variëren afhankelijk van de
agressiviteit van de ziekte, onderliggende prognostische factoren, fysieke
toestand van de patiënt en bestaande co-morbiditeiten. Therapeutische opties
zijn bijvoorbeeld proteasoomremmers, immuunmodulerende geneesmiddelen,
monoklonale antilichamen en stamceltransplantatie. Ondanks deze therapeutische
vooruitgang zal de ziekte terugkeren en blijft daarmee ongeneeslijk. Er is een
duidelijke behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen wanneer de ziekte
resistent is tegen de beschikbare therapie(ën).

Bij chimere antigeenreceptor T (CAR-T) celtherapie worden genetisch
gemodificeerde autologe T-cellen gebruikt, die worden geactiveerd na binding
aan hun doelwit op een MHC-onafhankelijke wijze. Dit resulteert in lyse van de
doelwitcellen. Gepubliceerde gegevens over onderzoek met CAR-T celtherapie
suggereren dat het toedienen van BCMAgerichte CAR-T immunotherapie een
effectieve methode kan zijn om multipel myeloom te behandelen. Het huidige
onderzoeksgeneesmiddel, JNJ-68284528, bestaat uit autologe CAR-T-cellen voor
patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom en BCMA als
doelwit-antigeen. Het nieuwe ontwerp heeft dubbele doelwit-domeinen op BCMA,
waardoor
een strakke binding mogelijk is van JNJ-68284528 aan de cellen die BCMA tot
expressie brengen. BCMA is een celoppervlakte-antigeen dat in hoge mate tot
expressie komt op de B-cellijn. Vergelijkende studies tonen een gebrek van BCMA
aan in de meeste normale weefsels en afwezigheid van expressie op
CD34-positieve hematopoëtische stamcellen. Deze selectieve expressie, en het
biologische belang voor de proliferatie en overleving van myeloomcellen, maakt
BCMA een veelbelovend doelwit voor op CAR-T gebaseerde immunotherapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506587-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De veiligheid en de werkzaamheid van JNJ-68284528 bij sterk voorbehandelde
proefpersonen met multipel myeloom wordt geëvalueerd in het fase-1b/2-onderzoek
68284528MMY2001. Aangezien de mate van voordeel van de CAR-T-therapie
afhankelijk is van de immuunrespons van de proefpersoon, kan JNJ-68284528
potentieel significante werkzaamheid en duurzaamheid bieden bij toediening aan
proefpersonen met multipel myeloom die minder aan immunomodulerende en
cytotoxische therapie zijn blootgesteld. Het doel van onderzoek 68284528MMY2003
is het bepalen van de veiligheid en de werkzaamheid van JNJ-68284528 in
verschillende klinische omgevingen. Er zijn meerdere parallelgroepen waarin
unieke patiëntenpopulaties met onvervulde medische behoeften zijn ingeschreven.
Ongeveer 20 proefpersonen worden in elke groep ingeschreven.


Primair objectief:
• Evaluatie van het totale percentage minimale-restziektenegatieve (Minimal
Residual Disease, MRD) proefpersonen die JNJ-68284528 krijgen

Secundaire doelstellingen:
- de effectiviteit van JNJ-68284528 evalueren
- MRD-negativiteit verder karakteriseren
- de veiligheid van JNJ-68284528 karakteriseren
- de farmacokinetiek en farmacodynamica van JNJ-68284528 karakteriseren
- de immunogeniciteit van JNJ-68284528 bepalen

Dit is een open-label fase 2-onderzoek met meerdere cohorten in meerdere centra
om te bepalen of behandeling met JNJ-68284528 tot MRD-negativiteit leidt bij
volwassen proefpersonen met multipel myeloom. Er zullen meerdere
patie*ntenpopulaties met een onvervulde medische behoefte onderzocht worden. In
elke cohort zullen ongeveer 20 proefpersonen opgenomen worden. De primaire
uitkomstmaat is voor alle cohorten het totale percentage MRD-negatieve
proefpersonen bij een drempel van 10-5. De proefpersonen worden opgenomen in
e*e*n van de volgende cohorten op basis van geschiktheidscriteria. • Cohort A:
progressieve ziekte na 1 tot 3 eerdere behandelingslijnen, waaronder een
proteasoomremmer (PI) en een immuunmodulerend geneesmiddel (Immunomodulatory
Drug (IMiD) alleen of in combinatie. De proefpersonen moeten zijn refractair
voor lenalidomide. Proefpersonen die een eerdere behandeling gericht op BCMA
gekregen hebben, worden van deze cohort uitgesloten. • Cohort B: e*e*n eerdere
behandelingslijn met een PI en een IMiD en een vroeg recidief, gedefinieerd als
ziekteprogressie <12 maanden na een autologe stamceltransplantatie (ASCT) of
<12 maanden na aanvang van de frontlijntherapie voor proefpersonen die geen
ASCT hebben gehad. Proefpersonen die een eerdere behandeling gericht op BCMA
gekregen hebben, worden van deze cohort uitgesloten. • Cohort C: gerecidiveerde
of refractaire ziekte bij proefpersonen die eerder behandeld werden met een PI,
IMiD, anti-CD38 monoklonaal antilichaam, en op BCMA gerichte therapie (met
uitzondering van cellulaire immunotherapie). • Cohort D: multipel myeloom
zonder complete respons na 4 tot 8 hele cycli initie*le therapie, inclusief
inductie, hogedosischemotherapie en ASCT met of zonder consolidatie.
Proefpersonen die voldoen aan de geschiktheidscriteria voor cohort A en cohort
B, moeten opgenomen worden in cohort B. * Cohort E: Proefpersonen in deze groep
hebben onlangs de diagnose multipel myeloom met een hoog-risico gekregen,
hebben geen eerdere behandeling gehad en een autologe stamceltransplantatie
(ASCT) is niet gepland als initie*le behandeling. De proefpersonen in deze
groep zullen worden behandeld met vier cycli van D-VRd, welke bestaat uit
daratumumab subcutaan (Dara-SC), bortezomib, lenalidomide, dexamethason gevolgd
door een infuus met JNJ-68284528. Daarna krijgt u een lenalidomide
onderhoudsbehandeling, bestaande uit lenalidomide gedurende maximaal 2 jaar of
totdat deziekte erger wordt of er onaanvaardbare toxiciteit plaatsrvindt,
afhankelijk van wat het eerst gebeurt. * Cohort F: proefpersonen in deze groep
hebben onlangs de diagnose multipel myeloom met standaard risico gekregen. Zij
hebben al 4 tot 8 cycli behandeling gekregen met daratumumab, bortezomib,
lenalidomide en dexamethason (DVR-d), daratumumab, lenalidomide en dexamethason
(DR-d) of een carilzomib gebaseerde triple of quadriple therapie. Alle in het
onderzoek opgenomen proefpersonen ondergaan aferese om mononucleaire cellen uit
perifeer bloed (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC*s) te verkrijgen.
JNJ-68284528 wordt geproduceerd uit de T-cellen van de proefpersoon die uit het
afereseproduct geselecteerd worden. Na de productie en productafgifte van
JNJ-68284528 krijgen de proefpersonen een conditioneringskuur van
cyclofosfamide en fludarabine. JNJ-68284528 wordt 5 tot 7 dagen na aanvang van
de conditioneringskuur toegediend. De primaire analyse voor elke cohort vindt
plaats ongeveer 1 jaar nadat de laatste proefpersoon in elke cohort zijn of
haar initie*le dosis JNJ-68284528 gekregen heeft.

Alle proefpersonen in cohorten A, B, C en F krijgen een conditioneringskuur die bestaat uit dagelijks intraveneus (IV) cyclofosfamide 300 mg/m2 en dagelijks IV fludarabine 30 mg/m2 gedurende 3 dagen. De dosis fludarabine moet verlaagd worden naar 24 mg/m2 voor proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) van 30 tot 70 ml/min/1,73 m2. De éénmalige IV infusie van JNJ-68284528 vindt 5 tot 7 dagen na aanvang van de conditioneringskuur plaats. De streefdosis bedraagt 0,75 x 106 CAR-positieve, levensvatbare T-cellen/kg (tussen: 0,5-1,0 x 106 CAR-positieve levensvatbare T-cellen/kg). De proefpersonen in cohorte D krijgen ook het volgende: • Na de aferese en vóór de toediening van cyclofosfamide en fludarabine (conditioneringskuur vóór de infusie van JNJ-68284528): 1 of 2 cycli lenalidomide in een dosis van 10 mg per dag na voldoende hematologisch herstel van de ASCT (absoluut aantal neutrofielen ([Absolute Neutrophil Count, ANC] >= 1 x 109/l en aantal bloedplaatjes >= 75 x 109/l). Een alternative overbruggingskuur is toegestaan met goedkeuring van de sponsor • Na de productie en vrijgave van JNJ-68284528 krijgen de proefpersonen een conditioneringkuur bestaat uit dagelijks intraveneus (IV) cyclofosfamide 300 mg/m2 en dagelijks IV fludarabine 30 mg/m2 gedurende 3 dagen. De dosis fludarabine moet verlaagd worden naar 24 mg/m2 voor proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) van 30 tot 70 ml/min/1,73 m2. IV infusie van JNJ-68284528 vindt 5 tot 7 dagen na aanvang van de conditioneringskuur plaats.. De streefdosis bedraagt 0,75 x 106 CAR-positieve, levensvatbare T-cellen/kg (tussen: 0,5-1,0 x 106 CAR-positieve levensvatbare T-cellen/kg) • Een strategie van gespreide dosering met JNJ-68284528 zal worden toegepast bij de enrollment start voor Cohort D. Bij de eerste 5 proefpersonen moet er een minimale observatieperiode van 4 weken zijn tussen de toediening van JNJ-68284528 om zo een 28 daagse veiligheidsbeoordeling te kunnen doen voordat de volgende proefpersoon gedoseerd wordt. Bovendien zullen de eerste 5 proefpersonen na behandeling met JNJ-68284528 geen lenalidomide krijgen. Nadat de eerste 5 proefpersonen met JNJ-68284528 zijn gedoseerd, komt de Data Monitoring Committee (DMC) bijeen om de veiligheid en alle andere relevante gegevens te beoordelen • Op basis van de aanbeveling van de DMC komen volgende proefpersonen in dit cohort in aanmerking voor lenalidomide na JNJ-68284528. Dezelfde strategie van gespreide dosering zal ook worden toegepast op de eerste 5 proefpersonen die lenalidomide krijgen na JNJ-68284528 (d.wz. de 6e- 10e proefpersoon enrolled in Cohort D). Er moet een observatieperiode van minimaal 4 weken zijn tussen de toediening van JNJ-68284528 (gevolgd door lenalidomide) bij deze 5 proefpersonen. De DMC zal de veiligheid en alle andere relevante gegevens van de eerste 5 proefpersonen die JNJ-68284528 ontvangen, gevolgd door lenalidomide, beoordelen voordat een beslissing wordt genomen over het behandelplan voor verdere proefpersonen die zijn ingeschreven. JNJ-68284528 lus lenalidomide behandeling: proefpersonen beginnen met lenalidomide onderhoudstherapie minimaal 21 dagen na de infusie van JNJ-68284528 en na verdwijning van elke cytokine-afgiftesyndroom (Cytokine Release Syndrome, (CRS) of neurologische toxiciteiten als gevolg van JNJ-68284528. De proefpersonen blijven lenalidomide krijgen tot bevestigde ziekteprogressie (Progressive Disease, PD), onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende 2 jaar na de infusie van JNJ-68284528, wat zich het eerst voordoet. De initiële dosis lenalidomide na JNJ-68284528 infusie hangt af van de mate van hematologisch herstel. Cohort E patienten: * Krijgen voor JNJ-68284528-infusie een inductiebehandeling van totaal 4 cycly met Dara-SC, bortezomib, lenalidomide en dexamethason. * Krijgen na JNJ-68284528-infusie een behandeling met lenalidomide totdat de ziekte verergert, er een onaanvaardbare toxiciteit optreedt of gedurende 2 jaar na het JNJ-68284528-infuus.

Voorlopige resultaten van JNJ-68284528 laten goede werkzaamheidsresultaten zien
in onderzoek MMY2001 en het LEGEND 2-onderzoek.
In dit fase 2-onderzoek worden verschillende proefpersonen met multipel myeloom
opgenomen in kleine groepen (20 proefpersonen per groep). Er zijn alsnog geen
onderzoeksresultaten voor deze populaties en de werkzaamheid en het voordeel
voor de proefpersoon zijn derhalve niet bekend.
De hypothese is dat JNJ-68284528 een diepe respons zal geven, die gemeten zal
worden door het percentage MRD negativiteit te bepalen.
De potentiële risico*s van JNJ-68284528 worden geïdentificeerd aan de hand van
het volgende: 1) resultaten van niet-klinische onderzoeken; 2)
werkingsmechanisme en 3) eerdere klinische ervaring met JNJ-68284528- en
LCAR-B38M-CAR-T-cellen.De behandeling van extra proefpersonen en langdurige
follow-up kan daarom aanvullende extra risico*s te zien geven.

Door het stimuleren van een inflammatoire cascade is er potentieel voor
toxiciteit in andere weefsels of organen door de activering van niet-specifieke
immuuncellen. Daarom moet bijzondere aandacht worden besteed aan zowel
immunologische als immunogeniciteitsgerelateerde toxiciteiten. Het
patiënteninformatieblad van het formulier voor geïnformeerde toestemming gaat
uitvoerig in op de mogelijke risico*s voor de patiënt. Dit omvat bijwerkingen,
zoals cytokinereleasesyndroom, tumorlysesyndroom, ongewenste neurologische
ongewenste voorvallen, effect op bloedcellen enz.
Omwille van de risico's op bijwerkingen zoals CRS zal de patiënt na infusie met
JNJ-68284528 tot 14 dagen opgenomen worden in het ziekenhuis om de patiënt te
observeren voor deze bijwerkingen. De patiënt kan op dag 10 het ziekenhuis evt.
verlaten (als er geen bijwerkingen zijn). Tot dag 21 zal de patient gevraagd
worden dichtbij het ziekenhuis te verblijven (max 1 uur van het ziekenhuis)
zodat hij/zijn ingeval van bijwerkingen (zoals koorts) dadelijk naar het
ziekenhuis kan komen.