Pragmatisch, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek ter beoordeling van de effectiviteit van twee behandelingsstrategieën voor patiënten met lichte tot matige colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa (CU) is een chronische ontstekingsziekte van het rectum en de
colon waarvan de etiologie nog steeds onbekend is. De ernst van colitis wordt
doorgaans geclassificeerd als licht, matig of ernstig op basis van klinische en
endoscopische parameters, die voornamelijk bestaan uit het aantal dagelijkse
ontlastingen in vergelijking met de normale gewoonte, de aanwezigheid van bloed
in de feces, en de aanwezigheid van mucosale laesies bij endoscopie. Tot 75%
van de CU-patiënten kent een licht tot matig ziekteverloop, terwijl bij tot 25%
van de patiënten verdere escalatie van de behandeling noodzakelijk kan zijn en,
indien alle medicatie faalt, een proctocolectomie gedaan kan worden. De
standaardzorg bestaat uit het monitoren van de klinische activiteit zoals
ontlastingsfrequentie (stool frequency, SF) hoger dan normaal, en rectaal
bloedverlies (RB). Biomarkers voor darmontsteking, zoals C-reactief proteïne
(CRP) en fecaal calprotectine (FC) zijn aanbevolen voor monitoring bij
CU-patiënten. Deze biomarkers kunnen echter geen klinische beslissingen
aansturen, aangezien de aanwezigheid van verhoogde CRP of FC onvoldoende is om
een behandelingsstrategie te wijzigen en enkel een indicatie is om een
colonoscopie uit te voeren, die invasief is en door de patiënten als vervelend
wordt ervaren.

De richtlijnen van de European Crohn*s Colitis Organisation (ECCO) inzake de
aanpak van CU bevelen voor lichte tot matige CU een aanpak met intensificatie
van de behandeling aan. Er is echter geen duidelijk bewijs voor tijdige
escalatie en de-escalatie van behandelingen en wat de beste targets zijn om te
hanteren als basis voor klinische beslissingen bij deze patiënten.

In 2014 zijn in de Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease
(STRIDE) Consensus de belangrijkste doelstellingen van behandeling
overeengekomen. Voor CU-patiënten werden resolutie van klinische tekenen van
ziekte-activiteit en endoscopische remissie aanbevolen als beste doelstellingen
om na te streven bij CU-patiënten. Remissie van biomarkers voor darmontsteking,
zoals C-reactief proteïne (CRP) en fecaal calprotectine (FC), wordt nog steeds
beschouwd als een adjunctieve doelstelling vanwege het gebrek aan
wetenschappelijk bewijs om enkel op basis van biomarkers optimalisatie van de
behandeling aan te bevelen.
Er zijn echter twee gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die bewijs
hebben aangeleverd ter ondersteuning van FC als geldige biomarker voor het
behandelen van CU. Zo heeft in beide onderzoeken de verhoging van de dosis
mesalazine geleid tot verlaagde FC-waarden, en lage FC-waarden zijn in verband
gebracht met een kleiner risico op relaps.

Recent is in het CALM-onderzoek (waarin het effect werd geëvalueerd van een
behandelingsstrategie met nauwgezette controle bij patiënten met de ziekte van
Crohn) aangetoond dat het aanpassen van de behandeling op basis van verhoogde
biomarkers voor ontsteking superieur is voor het bereiken van een betere
controle over de ziekte in vergelijking met een aanpak gebaseerd op symptomen.
Er zijn op dit moment geen vergelijkbare gegevens beschikbaar voor CU.
Het is daarom onze bedoeling bewijs aan te leveren dat een *treat-to-target*-
aanpak op basis van nauwgezette monitoring van niet-invasieve parameters, zoals
klinische symptomen en FC, voor de patiënten aanzienlijk meer voordeel kan
opleveren op het vlak van controle over CU en verbetering van de kwaliteit van
leven in vergelijking met een aanpak op basis van symptomen.

Het doel van dit pragmatische, gerandomiseerde, gecontroleerde klinisch
onderzoek is het vergelijken van twee behandelingsstrategieën voor patiënten
met lichte tot matige CU. Het onderzoek is erop gericht een
behandelingsstrategie voor te stellen aan zowel artsen als patiënten, waarmee
betere ziekte prognose bereikt kan worden. De opzet van dit onderzoek is het
aantonen en vergelijken van de mogelijke correlatie tussen de twee voorgestelde
behandelingsstrategieën (interventie of referentie) met de ziekte-uitkomsten in
dagelijkse praktijk. Derhalve is bepaald dat dit pragmatische, gerandomiseerde,
gecontroleerde onderzoek de beste onderzoeksopzet is voor het realiseren van de
primaire doelstelling van ons onderzoek: het beoordelen en vergelijken van de
doeltreffendheid van twee behandelingsstrategieën. Deze onderzoeksopzet
schrijft een randomisatieprocedure (1:1) voor om in de groepen evenwicht te
bereiken tussen bekende en onbekende prognostische factoren bij de aanvang van
het onderzoek.
Onderzoeksperiode Follow-up:
Aangezien het de bedoeling is de doeltreffendheid te onderzoeken van een
klinische strategie gebaseerd op endoscopische remissie en mucosale genezing
bij CU, in overeenstemming met de belangrijkste klinische onderzoeken die in de
literatuur te vinden zijn, en de huidige aanbeveling van het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) voor klinische onderzoeken naar CU, zullen we 12
maanden na baseline alle relevante uitkomsten evalueren.
Controlegroep:
Om de variabiliteit binnen verschillende klinische praktijken zo veel mogelijk
te beperken is de controlegroep die in dit gerandomiseerde onderzoek wordt
gebruikt, zodanig vormgegeven dat deze de huidige en aanbevolen klinische
praktijk zo veel mogelijk standaardiseert en weerspiegelt en is deze derhalve
gedefinieerd als *Referentie*. Op dit moment is de behandeling van CU-patiënten
uitsluitend gebaseerd op monitoring van klinische symptomen (PRO-2) en wordt
aangeraden dat deze bij actieve ziekte driemaandelijks en tijdens remissie
halfjaarlijks plaatsvindt.
Geneesmiddelen:
De reden van dit onderzoek is de behandelingsstrategie zelf en niet specifieke
afzonderlijke geneesmiddelen of de FC-thuistest. Derhalve zullen artsen de
behandeling kiezen zoals ze gewend zijn, mits deze in overeenstemming is met de
ECCO-richtlijnen voor medische behandeling van lichte tot matige CU21 en
voorgeschreven volgens de aanbevelingen in de SmPC. Er worden geen
geneesmiddelen geleverd aan de centra om te voorkomen dat de wijze van
voorschrijven wordt beïnvloed.
De werkzaamheid wordt gedurende de onderzoeksperiode van 12 maanden gemeten aan
de hand van de resultaten van het endoscopisch onderzoek, de resultaten voor
het rectaal bloedverlies en de ontlastingsfrequentie. Ook wordt de verandering
in score van drie vragenlijsten vergeleken. Ten slotte wordt er gekeken naar
verandering van behandeling, aantal ziekenhuisopnames, procedures,
poliklinische bezoeken/telefoongesprekken. In de interventiegroep zullen ook de
veranderingen in de FC-waarden worden geëvalueerd.

Dit is een prospectief, pragmatisch, multicenter, gerandomiseerd (1:1)
gecontroleerd klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd bij patiënten met actieve
lichte tot matige colitis ulcerosa. Elke patiënt wordt gerandomiseerd en
gevolgd gedurende de totale studieduur van 12 maanden (onafhankelijk van de
toegewezen arm)

Alle volwassen patiënten met lichte tot matige CU in een opnieuw actieve
status, gedefinieerd als RB >= 1 en Mayo endoscopische sub score >= 1, worden
gescreend voor deelname aan het onderzoek. Patiënten die voldoen aan alle
inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria worden geïncludeerd in
onderzoek en gerandomiseerd in van de 2 volgende groepen:
1. Interventiegroep: optimalisatie van de behandeling (escalatie/de-escalatie)
door de onderzoeker, wordt geïnitieerd op basis van monitoring van de waarden
voor fecaal calprotectine (FC) door de patiënt zelf en/of klinische symptomen
(PRO-2). De FC-test wordt door de patiënt thuis gedaan, elke maand tijdens
actieve ziekte en elke 3 maanden tijdens remissie of wanneer de patiënt voelt
dat het nodig is / klinische symptomen heeft.

2. Referentiegroep: optimalisatie van de behandeling (escalatie/de-escalatie)
door de onderzoeker, wordt geïnitieerd op basis van klinische symptomen
(PRO-2-score). Klinische symptomen (PRO-2) worden geëvalueerd tijdens bezoeken
aan het ziekenhuis die elke 3 maanden plaatsvinden gedurende actieve ziekte en
elke 6 maanden gedurende remissie of wanneer de patiënt voelt dat dit nodig is;
volgens de aanbevolen standaardpraktijk.

De aanpassing van de behandeling (escalatie of de-escalatie) zal dezelfde zijn
voor alle geïncludeerde patiënten en wordt uitgevoerd door de behandelend arts.
De behandeling wordt geoptimaliseerd volgens de ECCO-richtlijnen voor de
medische aanpak van CU en het voorschrijven gebeurt volgens de aanbevelingen in
de SmPC.

Alle geïncludeerde patiënten worden gevolgd gedurende 12 maanden
onderzoeksperiode vanaf baseline/randomisatie.

De werkzaamheid wordt gedurende de onderzoeksperiode van 12 maanden gemeten aan
de hand van de resultaten van het endoscopisch onderzoek, de resultaten voor
het rectaal bloedverlies en de ontlastingsfrequentie. Ook wordt de verandering
in score van drie vragenlijsten vergeleken. Ten slotte wordt er gekeken naar
verandering van behandeling, aantal ziekenhuisopnames, procedures,
poliklinische bezoeken/telefoongesprekken. In de interventiegroep zullen ook de
veranderingen in de FC-waarden worden geëvalueerd.

Het monitoren van lichte tot matige colitis ulcerosa thuis met de CalproSmart>- thuistest wordt vergeleken met het monitoren van lichte tot matige colitis ulcerosa in het ziekenhuis.

Hoewel verscheidene FC-thuistests een CE-markering (Europese overeenstemming)
hebben en in het merendeel van de Europese landen gedistribueerd worden, wordt
de test nog niet algemeen gebruikt en voorgeschreven door artsen in de
dagelijkse praktijk.
Ondanks dat de FC-thuistest een belasting voor de patiënt kan vormen, vooral
indien deze bij actieve ziekte maandelijks moet worden uitgevoerd, kan dit
niet-invasieve diagnostische hulpmiddel een alternatief zijn voor endoscopieën,
die invasief zijn en door de patiënt als vervelend worden ervaren en die
vereisen dat de patiënt vrij van werk of school vraagt voor het afleggen van
poliklinische bezoeken.
De CalproSmart*-thuistest, die wordt gebruikt als onderdeel van dit
onderzoeksprotocol, stelt de deelnemers aan het onderzoek in staat hun
ziekteactiviteit thuis te monitoren, als waarborg voor een passende,
doeltreffende medische behandeling door de arts. Volgens de lokale goedgekeurde
gebruiksaanwijzing (IFU) is de thuistest geclassificeerd als diagnostisch
in-vitrohulpmiddel, maar gebruikers van de zelftest moeten een arts raadplegen
alvorens op basis van de testresultaten hun medicatie aan te passen.
Beslissingen over de behandeling worden genomen door de arts. Patiënten mogen
niet zelf de dosis verhogen zonder toestemming van de arts. Het voorschrijven
van medicatie gebeurt volgens de huidige ECCO-richtlijnen, waarnaar in het
onderzoeksprotocol steeds wordt verwezen. Derhalve brengt de thuistest naar
verwachting geen extra risico's met zich mee voor de deelnemers aan dit
onderzoek, die gerelateerd zijn aan behandelingen en/of door het onderzoek
voorgeschreven monitoringprocedures.
Aan het einde van het onderzoek kan invasieve belasting plaatsvinden, middels
een endoscopische beoordeling.
Het invullen van de vragenlijsten kan emotioneel belastend zijn.
Door patiëntenverenigingen wordt erkend dat de diagnostiek en/of behandeling
van recidieven vaak vertraging oploopt doordat symptomen door de patiënt worden
achtergehouden omdat er weerzin bestaat tegen het uitvoeren van een endoscopie.
Derhalve is het van essentieel belang dat zowel patiënten als artsen bijtijds
reageren, en is er verdere begeleiding nodig met betrekking tot de klinische
praktijk. Uit eerder onderzoek is gebleken dat actieve betrokkenheid van
patiënten bij de behandeling van verergeringen kan zorgen voor een nieuwe
manier van behandelen van CU-patiënten, die patiënten mogelijk klinisch en
economisch voordeel kan brengen. OPTIMISE gaat verder in deze richting en zal
een duidelijke behandelingsstrategie voor CU-patiënten voorstellen en
evalueren, met aandacht voor frequentie en triggers voor monitoring door de
patiënt zelf en optimalisatie van de behandeling. Deze zal in overeenstemming
zijn met de huidige richtlijnen voor lichte tot matige actieve CU21. Op die
manier zal dit onderzoek ons in staat stellen de doeltreffendheid ten opzichte
van de huidige standaardpraktijk (referentiegroep) wat betreft
ziekte-uitkomsten te evalueren en benadrukken dat optimalisatie van de
behandeling (escalatie of de-escalatie) op basis van FC-waarde in de dagelijkse
praktijk een nuttige optie is voor patiënten met lichte tot matige CU.
Ten slotte zal OPTIMISE een bevestiging vormen voor het wetenschappelijke
bewijs dat de biomarker FC kan worden geïntegreerd als nieuw therapeutisch
aangrijpingspunt bij lichte tot matige CU.