Een fase Ib, multicenter, open-label dosis escalatie en expansie platform studie van geselecteerde drukcombinaties bij volwassen patiënten met gevorderde of gemetastaseerde BRAF V600 colorectale kanker.

Het doel van dit onderzoek is bepalen of verhindering van werking van het
MAPK-pad in BRAFV600 gemuteerd gevorderd of gemetastaseerd darmkanker verbeterd
kan worden. De combinatie van onderzoeksmiddelen die worden gebruikt in deze
studie complementeren naar verwachting elkaars werken en verhogen daarmee
mogelijk de anti-tumor werking van de middelen wanneer individueel gebruikt.
Eerder onderzoek heeft laten zien dat gecombineerde behandelingen met
dabrafenib meer effect hebben in deze patiënten populatie dan de behandeling
met dabrafenib alleen.

Het belangrijkste doel van dit onderzoek is om te bepalen welke dosering van de
volgende middelen: dabrafenib (DRB436) samen met LTT462, of deze twee middelen
samen met één van de volgende middelen: LXH254, TNO155, trametinib (TMT212),
spartalizumab (PDR001) of tislelizumab (VDT482) veilig kan worden toegediend.
Ook wordt de combinatie dabrafenib, trametinib en TNO155 onderzocht.

Wanneer de veilig dosis is bepaald zal tevens gekeken worden naar:
- het vaststellen van het farmacokinetische profiel van ieder middel in de
verschillende behandelarmen.
- het evalueren van eventuele anti-tumor activiteit van de verschillende
behandelarmen op overall response, progressie vrije en totale overleving.
- evalueren van het farmacodynamische effect van de verschillende behandelingen
op biomarkers.

Het betreft een fase 1b, multi-centre, open-label studie met meerdere
behandelarmen. Het open, platform ontwerp van de studie staat toe dat de studie
kan worden aangepast aan nieuwe gegevens en eventueel kan worden geupdate naar
aanleiding van nieuwe inzichten.

De studie bestaat uit een dosis escalatie en dosis expansie sectie voor elke
combinatie behandeling.

De studie zal initieel patiënten in de dabrafenib + LTT462 behandelarm
includeren (dosis esclatie). De dosis escalatie cohorten van de combinaties:
dabrafenib + LTT462 met LXH254, trametinib, TNO155, PDR001 of VDT482, of
dabrafenib, trametinib met TNO155 zullen starten wanneer de eerste dosis van de
combinatie dabrafenib + LTT462 als veilig en verdraagbaar is beoordeeld.
Voorwaarden hiervoor is dat patiënten op het 1e dosis level minstens twee cycli
hebben voltooid en er schriftelijke bevestiging is ontvangen dat ook het 2e
dosis level van dabrafenib + LTT462 is ge-evalueerd.

Wanneer in een behandelarm een maximale tolereerbare dosis wordt vastgesteld
zal deze doorgaan naar het dosis expansie deel van de studie. Ook is het
mogelijk dat zonder het vast stellen van de maximale tolereerbare dosis, de
dosis expansie van een specifieke combinatie therapie wordt geopend, in dat
geval zal een lagere, aanbevolen dosis worden gebruik in de dosis expansie.

In de dosis expansie zal verder worden onderzocht wat de verdraagzaamheid van
de combinatie therapie is, tevens zal naar het PK- en PD-profiel van de
combinatie therapie worden gekeken en eventuele anti-tumor activiteit worden
beoordeeld.

Behandeling met: dabrafenib + LTT462 of dabrafenib + LTT462 + LXH254 of dabrafenib + LTT462 + trametinib dabrafenib + LTT462 + TNO155 dabrafenib + LTT462 + PDR001 dabrafenib + trametinib + TNO155 dabrafenib + LTT462 + VDT482

Risico's en bijwerkingen geassocieerd met de behandelingen met dabrafenib +
LTT462 en LXH254, TNO155, spartalizumab, tislelizumab of trametinib.

En risico's van de onderzoeken zoals bloedafnames, beeldvormende onderzoeken en
tumor biopt.

Belasting:
Kuren van 4 weken:
Kuur 1 : 5-6 bezoeken afhankelijk van de combinatie therapie
Kuur 2 en 3: 2-3 bezoeken, afhankelijk van de combinatie therapie
vanaf kuur 3: 1 bezoek.

Duur van de bezoeken: meestal 1-2 uur tenzij er bloed afgenomen wordt voor
farmacokinetiek. Afhankelijk van de gegeven combinatie therapie duurt een
bezoek in dat geval minimaal 2 tot 9 uur.

Tijdens bezoeken worden o.a. de volgende handelingen uitgevoerd, frequentie en
aantal hiervan is afhankelijk van het type bezoek en de gegeven combinatie
therapie: lichamelijk onderzoek, bloedafname, ECG, beeldvormend onderzoek.
zwangerschapstest, tumorbiopt.