Een multicenter, open label fase 2 onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AL001 bij heterozygote dragers van granuline of C9orf72 mutaties die leiden tot frontotemporale dementie

Deel 1: Toekomstige deelnemers moeten voldoen aan alle volgende
inclusiecriteria die van toepassing zijn voor hun
deelnemerscategorie. Deze opsommingstekens zijn enkele van de
belangrijke criteria binnen elke categorie:
1) Voltooide studie AL001-1 tijdens het bezoek op dag 57 en ondervond geen
bijwerkingen die volgens de onderzoeker veilige deelname aan studie AL001-2
zouden verhinderen.
2) Voldoet aan 1 of meer van de 6 gedrags- / cognitieve symptomen die nodig
zijn voor een diagnose van mogelijke gedragsvariant van frontotemporale
dementie (bvFTD; Rascovsky 2011) of heeft een diagnose van primaire
progressieve afasie (PPA; Gorno Tempini 2011)
3) Is drager van de GRN-mutatie met functieverlies die leidt tot FTD-GRN.
4) Is drager van een herhaalde hexanucleotide-expansie van de C9orf72-mutatie
die leidt tot FTD en kent de mutatiestatus
5) Heeft een CDR® plus NACC globale score van 0,5, 1 of 2; en 1 of meer van de
6 gedrags- / cognitieve symptomen vereist voor een diagnose van mogelijke bvFTD
(Rascovsky 2011) of een diagnose van PPA (Gorno Tempini 2011)

Daarnaast is dit de lijst met de belangrijkste inclusiecriteria:
• Deelnemers zijn tussen de 18 en 85 jaar oud.
• Bij de screening mogen toekomstige vrouwelijke deelnemers niet zwanger zijn
en geen borstvoeding geven, daarnaast moet minimaal één van de volgende
voorwaarden van toepassing zijn:
- Niet een vruchtbare vrouw (of gesteriliseerd, of fysiologisch niet in staat
om zwanger te raken of ten minste 1 jaar postmenopauzaal ([amenorroe van 12
aaneengesloten maanden zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze]).
- Deelnemer is een vruchtbare vrouw en gebruikt een geschikte vorm van
anticonceptie vanaf screening tot 8 weken na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel. Geschikte vormen van anticonceptie zijn het gebruik van
hormonale anticonceptiemiddelen of een intra-uterine device (spiraaltje)
gecombineerd met tenminste 1 van de volgende vormen van anticonceptie:
anticonceptiering of condoom. Daarnaast is volledige onthouding van seksuele
activiteit in overeenstemming met de levensstijl van de deelnemer aanvaardbaar.
- Bij vruchtbare vrouwen moet een zwangerschapstest afgenomen worden tijdens
screening. Overige vereisten voor zwangerschapstesten tijdens en na de laatste
dosis van het onderzoeksmiddel zijn te vinden in het Schema van Procedures
(Tabel 14-1 en tabel 14-2 in het protocol).
• Mannelijke toekomstige deelnemers, indien niet gesteriliseerd, moeten akkoord
gaan met het gebruik van een geschikte vorm van anticonceptie en geen sperma
doneren van Dag 1 tot 10 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
Geschikte anticonceptie voor de mannelijke patiënt tijdens geslachtsgemeenschap
met een vruchtbare vrouw die niet zwanger is is een condoom. Bovendien, een
vruchtbare partner met gebruik maken van hormonale anticonceptiemiddelen of een
intra-uterine device (spiraaltje) gecombineerd met tenminste 1 van de volgende
vormen van anticonceptie: anticonceptiering of condoom. Daarnaast is volledige
onthouding van seksuele activiteit in overeenstemming met de levensstijl van de
deelnemer aanvaardbaar. Mannen die een vasectomie hebben gehad moeten een
medische beoordeling hebbe ngehad van het chirurgisch succes.
• Is in goede fysieke gezondheid op basis van de afwezigheid van klinisch
significante bevindingen in de medische historie, lichamelijk onderzoek,
laboratoriumonderzoek, ECGs en vitale functies.
• Gaat ermee akkoord geen bloed of bloedproducten te doneren voor transfusie
gedurende de studie en tot 1 jaar na de laatste dosis van het te onderzoeken
middel.
• Is bereid en in staat zich aan het protocol te houden.
• Is bereid en in staat toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.
Als de deelnemer niet competent is, moet een wettelijke vertegenwoordiger
namens de deelnemer toestemming geven en moet de deelnemer instemming geven in
overeenstemming met de lokale wetgeving, richtlijnen en institutioneel review
board (IRB) of onafhankelijke ethische commissie (IEC).
• Beschikt over een persoon (*onderzoek partner*) wie frequent en voldoende
contact heeft met de deelnemer (minimaal 5 uur per week persoonlijk contact),
kan tijdens de studie nauwkeurige informatie verstrekken over de cognitieve en
functionele vaardigheden van de deelnemer en zijn gezondheid, stemt ermee in om
informatie te verstrekken bij bezoeken ter plaatse waarvoor een partner nodig
is voor input voor COA-voltooiing en ondertekent het benodigde
toestemmingsformulier. (Opmerking: asymptomatische deelnemers hebben de
onderzoekspartner alleen nodig bij de COA-bezoeken; symptomatische deelnemers
hebben de onderzoekspartner nodig bij elk bezoek)
Opnamecriteria die alleen van toepassing zijn op die Britse, Amerikaanse of
Canadese deelnemers die deelnemen aan de optionele Winterlight Labs Speech
Assessment (WLA):
-deelnemer heeft een beschikbare en bereidwillige studiepartner om de WLA uit
te voeren
-deelnemer heeft WiFi-toegang in zijn woning of WiFi-toegang in een privéruimte
waar de tests kunnen plaatsvinden
- Amerikaanse, Britse of Canadese deelnemers die naar het oordeel van de
onderzoeker Engels beheersen

Deel 2: deelnemers dienen deel 1, week 97, in te vullen
1. deelnemer is bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven om
door te gaan
behandeling met AL001. Indien de studiedeelnemer niet competent is, a
wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet geïnformeerde toestemming geven op
namens hen, en de deelnemer moet instemming verlenen, in overeenstemming met
de plaatselijke voorschriften, richtlijnen en IRB of IEC.
2. Is bereid en heeft het vermogen om te voldoen aan de OLE-vereisten, in de
mening van de onderzoeker.
3. Beschikken over een persoon ("studiepartner") die kan blijven
assisteren bij beoordelingen gedurende de OLE-evaluatieperiode. De
studiepartner dient frequent en voldoende contact te hebben met de
deelnemer, en moet over voldoende cognitieve capaciteit beschikken; kan de
dezelfde persoon als in deel 1.

Deel 1:
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische
of andere overgevoeligheidsreacties op chimerische, menselijke of
gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Heeft in de afgelopen twee jaar een voorgeschiedenis van drugsgebruik (drugs
of alcohol), met uitzondering van nicotine, zoals gedefinieerd in de Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, criteria van de vijfde editie
(American Psychiatric Association 2013).
• Heeft op dit moment of heeft een acute ziekte of actieve infectie gehad die
orale of intraveneuze antibiotica vereist(e) binnen 30 dagen voorafgaand aan
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
die de veiligheidsbeoordelingen kan beïnvloeden.
• Heeft een operatie, ziekenhuisopname of klinisch significante infectie welke
behandeld is met orale of intraveneuze antibiotica gehad in de 30 dagen voor
screening.
• Heeft tijdens de studie een procedure of operatie gepland staan welke het
doen van studie beoordelingen zouden kunnen belemmeren.
• Heeft een voorgeschiedenis van beroertes, uitgezonderd koortsstuipen in de
kindertijd.
• Heeft een klinisch significante, systemische immuundeficiëntie als gevolg van
aanhoudende effecten van immunosuppressiva.
• Heeft een ernstig depressieve stoornis of een voorgeschiedenis van
schizofrenie, schizo-affectieve stoornis of bipolaire stoornis.
• Heeft een voorgeschiedenis van kanker.
• Heeft een klinisch relevante intracraniële tumor of hier een voorgeschiedenis
van.
• Heeft een klinisch significante medische conditie of abnormale laboratorium
waarde die een veilige deelname aan en afronding van het onderzoek uitsluiten.
• Heeft hepatitis B antigenen, hepatitis C antilichamen of HIV 1 en 2
antilichamen of antigenen of een voorgeschiedenis van ontstekingen van het
zenuwstelsel als gevolg van een spirocheten infectie.
• Nierfalen, aangetoond door een creatinine klaring <30 mL/min bij screening,
berekend door het centrale laboratorium volgens de Cockcroft Gault formule en
welke <30 mL/min blijft bij opnieuw testen.
• Verminderde lever functie, aangetoond door een aspartaat-aminotransferase
(AST) of alanine-aminotransferase (ALT) >=2.5 de bovengrens van de normaalwaarde
(ULN) of totale bilirubine waarde van >=2.0 × ULN, welke boven deze grenzen
blijft wanneer opnieuw getest of andere stoornissen in synthetische functie die
klinisch significant zijn.
• Heeft in de laatste 2 jaar een onstabiele of klinisch significante
cardiovasculaire ziekte gehad.
• Heeft ongecontroleerde hypertensie.
• Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat klinisch
significant is, inclusief volledig linker bundeltakblok, tweederde of derde
graad hart atrioventriculair blok, of bewijs van voorafgaand acuut of subacuut
myocardinfarct of ischemie.
• Heeft een QT-interval, gecorrigeerd volgens de Fridericia formule (QTcF) >450
ms voor mannelijke deelnemers en >470 ms voor vrouwelijke deelnemers.
• Heeft een voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen of
risicofactoren voor ventriculaire ritmestoornissen zoals een structurele
hartziekte, coronaire hartziekte, klinisch significante elektrolytstoornissen,
of een familiegeschiedenis van plotselinge, onverklaarbare dood of lang
QT-syndroom.
• Heeft een contra-indicatie voor een lumbale punctie.
• Heeft dementie of een milder symptomatisch syndroom (bijvoorbeeld een milde
cognitieve beperking, milde gedragsbeperking of milde motorieke beperking) als
gevolg van een conditie anders dan FTD, inclusief maar niet beperkt tot, de
Ziekte van Alzheimer, de Ziekte van Parkinson, Dementie met Lewy lichaampjes,
de Ziekte van Huntington of Vasculaire dementie.
• Heeft een klinische aantoonbare vasculaire ziekte welke mogelijk de hersenen
aantasten en mogelijk de cognitieve functie aantasten, of heeft daar een
voorgeschiedenis van.
• Medicatie van een klinisch onderzoek (anders dan AL001-1) binnen 30 dagen
voor medicatie toediening in de huidige studie (Dag 1).
• Gebruik van een experimentele orale therapie binnen 30 dagen of 5 keer de
halfwaardetijd voorafgaand aan Dag 1, afhankelijk van welke groter is.
• Gebruik van een biologische therapie binnen 12 weken of 5 keer de
halfwaardetijd voorafgaand aan Dag 1, afhankelijk van welke groter is; of een
andere te onderzoeken behandeling binnen 5x de halfwaardetijd of 3 maanden van
screening, afhankelijk van welke grote is.
• Deelnemers die een experimentele behandeling hebben ontvangen welke geen
halfwaardetijd heeft, zoals een vaccin, moeten deze behandeling ten minste 12
weken voorafgaand aan Dag 1 hebben afgerond.

Deel 2:
Deel 1 deelnemers komen niet in aanmerking voor voortgezette behandeling met
AL001
optionele OLE als een van de volgende situaties van toepassing is:
1. Deel 1 deelnemer is opgenomen in een bekwame verpleeginrichting,
herstellingsoord of instelling voor langdurige zorg bij screening en vereist
continue verpleging (d.w.z.> 3 maanden).
2. Deel 1 deelnemer heeft een CDR® plus NACC FTLD globale score> 2 tijdens
Deel 1.
3. Deel 1 deelnemer heeft een medische aandoening of verzachtende omstandigheid
die naar het oordeel van de onderzoeker de behandeling met AL001 voortzetten
aan het einde van Deel 1 is niet gunstig of veilig voor de deelnemer.