Effect van een gereduceerde dosering op cognitieve bijwerkingen van enzalutamide in kwetsbare (m)CRPC patienten

Gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker kent een gemiddelde overall
survival van circa 2 jaar. De laatste decennia zijn er verschillende
palliatieve behandelmogelijkheden bijgekomen zoals abirateron acetaat,
enzalutamide, radium-223, docetaxel en cabazitaxel. Behandelkeuzes zijn
afhankelijk van patientfactoren en ook bijwerkingenprofiel van de
geneesmiddelen. Van de twee orale geneesmiddelen (enzalutamide en abirateron
acetaat) zijn de bijwerkingenprofielen erg verschillend. Abirateron acetaat is
geassocieerd met cardiovasculaire bijwerkingen en enzalutamide is geassocieerd
met centraal zenuwstelsel bijwerkingen. Het mechanisme achter de bijwerkingen
bij enzalutamide is nog niet opgehelderd, in dierenstudies bleek dat
enzalutamide en de actieve metaboliet doordringen tot het centraal zenuwstelsel.
Daarnaast is vermoeidheid gevonden als een dosis-gerelateerde bijwerking in de
fase-1 studies. Bij doseringen van 240mg en hoger nam het aantal patienten die
dosisreductie nodig hadden vanwege deze bijwerking erg toe. Na dosisreductie
verdwenen de symptomne.
In een retrospectieve studie in Japanse patienten namen de bijwerkingen malaise
en misselijkheid ook af na dosisreductie en leeftijd (>75jaar) was een
voorspeller voor bijwerkingen. In de post-hoc analyse van de fase III studie
(PREVAIL-trial) werd een hoger aantal valincidenten (13.8% vs 5.6%) gemeld bij
oudere patienten(>75jr) behandeld met enzalutamide vs placebo (19,2% vs 7.9%).
In de farmacokinetische analyse van de fase 3 data door gibbons et al, werd
geen exposure-response verschil gevonden tussen 4 concentratie kwartielen
(somspiegel enzalutamide+n-desmethylenzalutamide) en geen verschil in overall
survival. De fase 1 studie van enzalutamide liet zien dat de androgeen receptor
binding bij de 150mg groep (overeenkomend met een enzalutamide dalspiegel van
11,4mg/L) marginaal hoger was dan de 60mg groep (overeenkomend met een
enzalutamide dalspiegel van 5mg/L). Dit geeft aan dat er een plateau is m.b.t.
effectiviteit bij enzalutamide ~5-11,4mg/L. Onze hypothese is dat er een
relatie is tussen geneesmiddelconcentraties en centraal zenuwstelsel
bijwerkingen zoals vermoeidheid. Er is nog geen prospectieve studie gedaan naar
het effect van een á priori dosisreductie van enzalutamide op centraal
zenuwstelsel bijwerkingen.

Met deze studie willen we onderzoeken of patienten op een gereduceerde dosering
minder bijwerkingen ervaren ten opzichte van patienten op de standaard
dosering, zonder verlies van effectiviteit.

Een open label gerandomiseerde (1:1) gecontroleerde fase 4 studie

randomisatie naar een groep met gereduceerde dosering (120mg) en een groep met standaard dosering (160mg) vragenlijsten en test om bijwerkingen te meten

In deze studie worden patiënten behandeld met enzalutamide, dit is een
geregistreerd middel. Hoewel de interventiegroep een gereduceerde dosering
krijgt denken we dat dit veilig is. Uit het oorspronkelijke fase 1 onderzoek is
gebleken uit 16-F-5α-dihydrotestosterone(FDHT) scans die bij dit onderzoek
werden opgenomen dat de androgeen receptor binding bij de 150mg groep
(overeenkomend met enzalutamide dalspiegel 11.4mg/L) slechts marginaal hoger
was dan in de 60mg groep (overeenkomend met een enzalutamide dalspiegel van
5mg/L). Dit geeft aan dat er een plateau is m.b.t. effectiviteit bij
enzalutamide Cmin van 11.4mg/L (standaarddeviatie 3.0) en is waarschijnlijk een
blootstelling van 5 mg/L al voldoende voor effectiviteit. In deze studie
monitoren we de plasmaconcentraties om ervoor te zorgen dat de dalspiegel
enzalutamide bij patienten >=5mg/L is. Bij de eerste 10 patiënten in iedere
randomisatiegroep wordt een extra pk sample 7-10 dagen na start afgenomen. Op
basis van dit sample kunnen we nagaan bij hoeveel patiënten een te lage
blootstelling kan worden voorkomen door met behulp van een Bayesian Estimation
de dalspiegel op steady-state te berekenen. Als met het vroege sample alle
patiënten die uiteindelijk te lage blootstelling hebben kunnen worden
geïdentificeerd zal deze benadering bij de rest van de studie worden
doorgevoerd. Standaard zullen we de plasmaconcentratie monitoren na 6, 12 en 24
weken om te voorkomen dat patienten subtherapeutische doseringen krijgen.