Veiligheid en effectiviteit van Immuuntherapie bij patiënten met een uitgebreide schimmelinfectie

Schimmelinfecties worden vaak beschreven in de algemene bevolking. De meeste
van deze infecties zijn oppervlakkig en gemakkelijk te behandelen. De
incidentie van invasieve schimmelinfecties neemt echter toe als gevolg van het
gebruik van invasieve medische interventies, immunosuppressieve behandelingen
voor auto-immuunziekten en kanker, en de hiv-pandemie. Deze invasieve infecties
gaan gepaard met een hoge morbiditeit en mortaliteit bij de algemene bevolking
en bij patiënten in het ziekenhuis en op de intensive care. Ondanks de
ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën, blijft de last en sterfte
door schimmelinfecties onaanvaardbaar hoog. Candida is een van de meest
voorkomende oorzaken van deze invasieve schimmelinfecties.

Antischimmelimmuniteit
Candida wordt beschouwd als een opportunistische ziekteverwekker, dus een
ontoereikende verdediging van de gastheer, in plaats van de virulentie van de
schimmel, wordt geassocieerd met de intensiteit van Candida-infectie. Het wordt
algemeen aangenomen dat fagocytische cellen een cruciale rol spelen bij de
immuniteit tegen schimmelinfecties. Dit wordt ondersteund door de hoge
prevalentie van invasieve schimmelinfecties bij patiënten met neutropenie of
een defect in de fagocyt NADPH-oxidase (chronische granulomateuze ziekte).
Fagocyten worden geactiveerd om schimmels te doden door pro-inflammatoire
cytokinen zoals interferon-gamma (IFN-γ) en interleukine 17 (IL-17)
geproduceerd door Th1- en Th17-lymfocyten. Ook worden immunodeficiënties van
CD4 T-lymfocyten geassocieerd met invasieve schimmelinfecties. Er zijn
interventies voorgesteld om de afweer van de gastheer tegen schimmels te
stimuleren, bestaande uit koloniestimulerende factoren op basis van de
conclusie dat neutrofielen een centrale rol spelen in de afweer van de gastheer
tegen Candida en recombinant IFN-γ, aangezien de Th1- en Th17-reacties
essentieel zijn bij antischimmelimmuniteit.

Interferon-gamma
IFN-γ is een cytokine dat cruciaal is voor aangeboren en adaptieve immuniteit
tegen infectie, aangezien het monocyten activeert die hun antigeenpresenterende
capaciteit verhogen door opregulatie van co-stimulerende en HLA-moleculen en
primes voor pro-inflammatoire cytokinereacties. Recombinant IFN-γ (rIFN-γ) als
adjuvante immunotherapie is de laatste decennia bestudeerd. Er is aangetoond
dat rIFN-γ macrofagen en polymorfonucleaire neutrofielen activeert tegen
Candida-infectie en de schimmelbelasting vermindert bij muizen met verspreide
candidiasis. In een studie met patiënten met chronische granulomateuze ziekte
werd aangetoond dat het gebruik van rIFN-γ met succes beschermt tegen
aspergillose. Daarom zou de staatstoediening van rIFN-γ volgens de
IDSA-richtlijn kunnen worden beschouwd als een ontsnappingsmedicijn bij
patiënten met ernstige of refractaire invasieve schimmelinfecties. De
toevoeging van rIFN-γ aan de standaardbehandeling bij hiv-positieve patiënten
met cryptokokkenmeningitis bleek veilig te zijn en vertoonde een snellere
klaring van schimmels. Door de resultaten te combineren met de kennis over
antifungale gastheerafweer, kan een mogelijk voordeel van rIFN-γ-immunotherapie
worden gesuggereerd bij patiënten met invasieve schimmelinfecties zoals
candidemie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510816-55-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van de studie is het evalueren van de werkzaamheid en
veiligheid en rIFN-γ als aanvullende behandeling in combinatie met
standaardtherapie voor de behandeling van patiënten met candidemie.
Werkzaamheid wordt gedefinieerd als de klaring van candidemie binnen de eerste
7 dagen van de behandeling, rekening houdend met de mortaliteit.

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het evalueren van nieuwe markers die kunnen worden gebruikt om patiënten te
identificeren die reageren op immunotherapie met rIFN-γ.
• Om markers te identificeren die de immunologische en klinische respons van de
patiënt op rIFN-γ-immunotherapie kunnen volgen.
• Mechanistische studies uitvoeren om de mechanismen die belangrijk zijn voor
de afweer van de gastheer tegen candidemie en de effecten van rIFN-γ op deze
mechanismen verder op te helderen.

Deze studie zal een gerandomiseerde, open label, interventie, fase
2-pilotstudie zijn naar de veiligheid en werkzaamheid van rIFN-γ bij patiënten
met candidemie. Alle patiënten met candidemie zullen worden gerandomiseerd
tussen aanvullende rIFN-γ-immunotherapie (100 µg subcutaan driemaal per week
gedurende twee weken) als aanvulling op de standaardbehandeling met
antischimmelbehandeling of alleen de standaardbehandeling volgens de
richtlijnen van ESCMID / EFISG (Europa) of IDSA (VS) . We zullen het effect op
de klinische uitkomst beoordelen en relevante biomarkers onderzoeken die deze
immunotherapeutische benadering kunnen sturen.

In deze studie zullen patiënten met gedocumenteerde candidemie die voldoen aan de inschrijvingscriteria gerandomiseerd worden in een verhouding van 1: 1 om ofwel humaan rIFN-γ als aanvulling op de standaard behandeling ofwel alleen de standaard behandeling te krijgen. rIFN-γ zal subcutaan worden toegediend in een dosis van 100 µg / dag op dagen 0-2-4-7-9-11 (driemaal per week). Toediening van rIFN-γ moet bij alle patiënten na twaalf dagen worden stopgezet

Veel klinische onderzoeken vormen slechts een minimaal extra risico voor de
veiligheid van de proefpersoon in vergelijking met de normale klinische
praktijk. Volgens de EU-verordening 536/2014 voor klinische proeven (15) zijn
deze klinische proeven met weinig interventie van cruciaal belang voor het
beoordelen van standaardbehandelingen en diagnoses, waardoor het gebruik van
geneesmiddelen wordt geoptimaliseerd en aldus wordt bijgedragen tot een hoog
niveau van de volksgezondheid. Voor dergelijke proeven zouden minder strenge
regels moeten gelden, wat betreft monitoring, eisen aan de inhoud van het
basisdossier en traceerbaarheid van geneesmiddelen voor onderzoek. Het
gepubliceerde wetenschappelijke bewijs ter ondersteuning van de veiligheid en
werkzaamheid van een geneesmiddel voor onderzoek dat niet wordt gebruikt in
overeenstemming met de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel
brengen, kan bestaan **uit gegevens van hoge kwaliteit die zijn gepubliceerd in
artikelen in wetenschappelijke tijdschriften, evenals nationale, regionale of
institutionele behandelingsprotocollen, evaluatie van gezondheidstechnologie.
rapporten of ander passend bewijs.

We beschouwen de huidige studie als een klinische studie met lage interventie
in overeenstemming met de definitie van de EU-verordening 536/2014 (15) voor
klinische proeven om de volgende redenen:
• rIFN-γ als geneesmiddel voor onderzoek is geregistreerd. Ook worden het
gebruik en de dosering ondersteund door de EMA. Daarom wordt het extra risico
op deelname tot een minimum beperkt in vergelijking met standaardbehandeling.
• rIFN-γ-therapie wordt al lange tijd gebruikt in klinieken op het gebied van
reumatologie en oncologie en heeft een bekend veiligheidsprofiel. Bovendien is
rIFN-γ al goedgekeurd als profylactisch middel voor patiënten met chronische
granulomateuze ziekte op basis van een gerandomiseerde studie waarin het aantal
en de ernst van infecties werd verminderd door rIFN-γ-therapie (16).
• In de IDSA-richtlijn wordt gesteld dat aanvullende behandeling met rIFN-γ kan
worden overwogen voor ernstige en refractaire aspergillose (9).
• Voorgesteld wordt dat rIFN-γ veilig is als behandeling voor invasieve
schimmelinfecties in een populatie met een hoog risico (na allogene
hematopoëtische stamceltransplantatie) (17).
• We hebben al een pilotstudie uitgevoerd die het bewijs leverde dat
immuuntherapie met rIFN-γ een mogelijk voordeel kan bieden bij patiënten met
schimmeldefecten (11).
• De aanvullende diagnostische en controleprocedures naast de behandeling met
het onderzoeksproduct vormen niet meer dan minimale risico's en lasten. Dit is
volledig in overeenstemming met de definitie van EU-verordening 536/2014 voor
klinische proeven van een klinische proef met lage interventie.

Gezien de kwetsbare populatie zetten wij het risico volgens NFU richtlijnen op
matig.