Een First-in-Human, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische fase 1-studie met enkel en meervoudig oplopende dosis van NI006 bij patiënten met Transthyretine-amyloïde cardiopathie gevolgd door een open-label extensie

Amyloid Transthyretin (ATTR) -Cardiomyopathie (CM) is een leeftijdgerelateerde
fatale ziekte met een gemiddelde overleving van de proefpersoon van 3 tot 5
jaar en met beperkte beschikbare behandelingsopties. Er is momenteel (juli
2019) geen specifieke behandeling voor ATTR-CM goedgekeurd in Europa.
Standaardbehandelingen voor hartfalen zoals bètablokkers,
angiotensineconversie-enzymremmers en angiotensinereceptorblokkers worden
slecht verdragen in ATTR-CM en moeten worden vermeden. Harttransplantatie is in
principe de enige beschikbare benadering om de hartfunctie te herstellen, maar
is slecht toepasbaar op deze oudere en kwetsbare populatie.
Levertransplantatie, die wordt gebruikt voor patiënten met erfelijke
ATTR-amyloïdose met perifere neuropathie, belet helaas geen progressie van
cardiale amyloïdose. Tafamidis (Vyndaqel® en Vyndamax®) is in mei 2019
goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van
patiënten met ATTR-CM op basis van gegevens uit klinische onderzoeken met
hogere overlevingskansen en een lager aantal ziekenhuisopnames voor
cardiovasculaire problemen bij de tafamidis-groep dan in de placebogroep.
Goedkeuring van tafamidis wordt ook verwacht in Europa.
NI006, een humaan monoklonaal immunoglobuline-1 (IgG1) antilichaam dat is
afgeleid met behulp van de eigen technologie van Neurimmune, bindt ATTR in
hart- en niet-hartweefsels van proefpersonen met sporadische en erfelijke
vormen van de ziekte, inclusief binding op vergelijkbare wijze van het wilde
type (WT) en mutant ATTR fibrillen. NI006 heeft het vermogen om de eliminatie
van ATTR-fibrillen door immuuncellen te activeren. Verwacht wordt dat
verwijdering van ATTR-afzettingen uit weefsels, vooral in het hart, de
stijfheid van het myocardium vermindert, wat leidt tot een verbeterde
hartfunctie en symptoomregressie bij proefpersonen.

Hoofddoelstelling:
Bepaling van de korte- en langetermijnsveiligheid en -verdraagbaarheid van
enkele en meerdere doses NI006 bij personen met ATTR-CM door evaluatie van
bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) en veranderingen in
laboratoriumparameters (hematologie, klinische chemie, immunologie en
urineonderzoek), hart biomarkers, vitale functies, elektrocardiogram (ECG) en
echocardiogram.

Secundaire doelstelling:
Bepaling van het farmacokinetisch (PK) profiel en de PK-parameters van NI006
bij personen met ATTR-CM

Verkennend doel:
-Onderzoek van de werkzaamheid van meerdere doses NI006 bij proefpersonen met
ATTR-CM voor klinische, beeldvormende, ECG en laboratoriumvariabelen
-Bevestiging van de afwezigheid van effect op fysiologische TTR
-Evaluatie van de immunogeniteit van NI006
-Karakterisering van de doelbetrokkenheid en immuunactivatie op weefselbiopten
(OPTIONEEL)

Dit is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie die
SAD- en MAD-fasen combineert, gevolgd door een OLE-fase bij personen met
ATTR-CM.
Proefpersonen die de SAD-fase voltooien, worden ingeschreven in de MAD-fase na
evaluatie van alle beschikbare veiligheidsgegevens door de DEC.
Patiënten die de MAD-fase voltooien, zullen de mogelijkheid hebben om door te
gaan in een OLE-fase met dosistitraties en over te schakelen van placebo naar
NI006-behandeling, na cumulatieve veiligheidsgegevensevaluatie door de DEC.
Naar verwachting zullen ongeveer 30 tot 36 proefpersonen worden ingeschreven in
5 tot 6 stijgende dosis cohorten van elk 6 proefpersonen. Dit aantal is
exclusief proefpersonen die moeten worden vervangen zoals uitgelegd in
paragraaf 6.3.3 van het protocol.
De geplande dosis-cohorten in mg / kg lichaamsgewicht zijn: 0,3 mg / kg (cohort
1), 1 mg / kg (cohort 2), 3 mg / kg (cohort 3), 10 mg / kg (cohort 4), 30 mg /
kg (cohort 5) en mogelijk 60 mg / kg (cohort 6, in geval van afwezigheid van
veiligheidssignalen bij 30 mg / kg).
Het proefschema is te vinden in tabel 5 en tabel 6 van het protocol. Deze
schema's zijn bedoeld om de geplande proef te visualiseren, maar presenteren
een best-case scenario en houden geen rekening met mogelijke vertragingen.

SAD-fase
Voor elke dosis cohort worden de eerste 2 proefpersonen gerandomiseerd in een
1: 1 verhouding om een enkele dosis NI006 of placebo te ontvangen. De
beslissing om extra personen op hetzelfde dosisniveau te doseren, is gebaseerd
op veiligheidsgegevens van 5 dagen na de dosis. De volgende 4 proefpersonen
worden gerandomiseerd in een verhouding van 3: 1 om een enkele dosis NI006 of
placebo, met een minimaal registratie-interval van 7 dagen. Wanneer ten minste
5 personen werden gedoseerd in een dosis-cohort, met een minimum van 29 dagen
nadat de eerste persoon was behandeld met IMP in de dosis-cohort, zal de DEC
alle beschikbare veiligheidsgegevens beoordelen en beslissen over de start van
de volgende hogere dosis-cohort. (regelmatige DEC-vergadering). Onder
specifieke omstandigheden zal de DEC eerder worden bijeengeroepen dan 29 dagen
nadat de eerste persoon met IMP was behandeld in het dosiscohort (ad-hoc
DEC-vergadering).
Als 5 SAD-cohorten worden uitgevoerd, ontvangen 20 proefpersonen 1 dosis NI006
en krijgen 10 proefpersonen placebo. Als 6 SAD cohorten worden uitgevoerd,
ontvangen 24 proefpersonen 1 dosis NI006 en ontvangen 12 proefpersonen placebo;
beide genoemde gevallen zijn exclusief vervangende proefpersonen.

MAD-fase
Patiënten die de SAD-fase voltooien, gaan 35 kalenderdagen na hun eerste dosis
NI006 door in de MAD-fase van de studie en ontvangen 3 extra toedieningen van
NI006 met hun toegewezen dosis of placebo met een interval tussen 28 dagen (± 2
dagen - alle procedures op dezelfde dag).
Het besluit om de MAD-fase in te gaan, is afhankelijk van de evaluatie van de
cumulatieve veiligheidsgegevens die door de DEC beschikbaar zijn. Als er op dit
moment geen DEC-beslissing beschikbaar is of de DEC heeft besloten de start van
de MAD voor specifieke proefpersoon/proefpersonen uit te stellen , moet de
eerste behandeling van de proefpersonen in de MAD dienovereenkomstig worden
uitgesteld totdat de beslissing om de MAD in te gaan wordt genomen.
Als alle 5 SAD- en MAD-cohorten worden uitgevoerd, ontvangen 20 proefpersonen 4
doses NI006 en ontvangen 10 proefpersonen 4 doses placebo. Als 6 SAD- en
MAD-cohorten worden uitgevoerd, 24 proefpersonen krijgen 4 doses NI006 en 12
proefpersonen krijgen 4 doses placebo; beide genoemde gevallen zijn exlusief
mogelijke vervangende proefpersonen.

OLE-fase
Proefpersonen die de MAD-fase voltooien, krijgen de mogelijkheid om door te
gaan in de OLE-fase van de studie. Patiënten die placebo ontvingen tijdens de
SAD- en MAD-fases, worden tijdens de OLE-fase overgeschakeld naar NI006.
Tijdens de OLE, op basis van de evaluatie van de cumulatieve
veiligheidsgegevens door de DEC, zullen proefpersonen continu worden
opgewaardeerd tot de hoogste doses die als veilig worden beschouwd en goed
worden verdragen bij herhaalde dosering (zoals geëvalueerd in de MAD van de
specifieke dosis cohort) tijdens hun doseringsbezoek. Tijdens de OLE-fase
kunnen alle proefpersonen de kans krijgen om de maximaal getolereerde dosis
(MTD) te krijgen, afhankelijk van het tijdstip waarop de MTD is bereikt.
De OLE-fase omvat 8 extra toedieningen van NI006 met een
inter-behandelingsinterval van 28 dagen (± 2 dagen; alle procedures op dezelfde
dag).

Ziekenhuisopname voor veiligheidstoezicht
Het hospitalisatieschema voor veiligheidstoezicht is samengevat in tabel 4 van
het protocol.
-SAD: 5 dagen (4 nachten) (eerste IMP-administratie op de eerste dag [V1] en
ontslag op de 5e dag [V5])
-MAD: Voor de tweede IMP-toediening worden alle personen gedurende 3 dagen (2
nachten) in het ziekenhuis opgenomen (toediening van geneesmiddelen op de
eerste dag [V9] en
ontslag op de 3e dag [V11]); Voor de derde en vierde toediening van
geneesmiddelen worden alle personen gedurende 2 dagen in het ziekenhuis
opgenomen (1 nacht) (toediening van geneesmiddelen op de eerste dag [V14, V18]
en ontslag op de tweede dag [V15, V19])
-OLE: 5 dagen (4 nachten) na de eerste behandeling in de OLE-fase (toediening
van het geneesmiddel op de eerste dag [V23] en ontslag op de 5e dag [V27]);
Ziekenhuisopname is niet verplicht voor alle volgende behandelingen op
voorwaarde dat er eerder geen veiligheidsproblemen zijn gedetecteerd en volgens
het oordeel van de onderzoeker.

Patiënten ontvangen de volgende interventies: -NI006 / placebo-dosering -vitale functies en lichamelijk onderzoek -Vragenlijsten & wandeltest van 6 minuten -MRI of botscintigrafie -Echocardiography - continue ECG-telemonitoring -5 dagen holter -12-lead ECG -speekselklier biopsie (optioneel) - opmerking: geen cardiale biopsie in Nederland -Bloednames / urine -zwangerschapstesten (serum / urine voor WOCBP)

Risico-batenanalyse:
De beschikbare niet-klinische gegevens geven aan dat NI006 selectief
pathologisch WT en mutant ATTR-amyloïde bindt. Dit werd bevestigd door IHC met
NI006 die selectieve kleuring van amyloïdeafzettingen in weefsels liet zien die
waren verzameld van proefpersonen met zowel sporadische als erfelijke
ATTR-amyloïdose.
NI006 bindingsselectiviteit werd verder geëvalueerd in goede
laboratoriumpraktijk (GLP) weefselreactiviteitsexperimenten met behulp van
bevroren menselijke weefselpanelen. Een ex vivo assay werd ontwikkeld bestaande
uit door mensen van het individu afgeleide hartweefselsecties geïncubeerd met
van mensen afgeleide macrofagen in aanwezigheid van NI006. In deze test
veroorzaakte NI006 een snelle, dosisafhankelijke en bijna volledige
verwijdering van ATTR amyloïde uit hartweefsels door macrofagen binnen 14
dagen, wat de verwachte MOA bevestigde.
Bewijs van het mechanisme voor antilichaam-gemedieerde verwijdering van
amyloïde afzettingen is recent vastgesteld bij de ziekte van Alzheimer (Panza
et al, 2014; Ostrowitzki et al, 2012; Sevigny et al, 2016) en in behandeling
met anti-serum amyloïde P-antilichaam ( Richards et al, 2015; Richards et al,
2018).
Het vermogen van NI006 om amyloïde-afzettingen in de hartweefsels van de
patiënt te binden en hun eliminatie door macrofagen te activeren, ex vivo
aangetoond, duidt op een veelbelovend therapeutisch potentieel voor de
behandeling van ziekten veroorzaakt door ATTR amyloïdose.
De sentineldosering aan het begin van elke dosis cohort, de voorgestelde
klinische veiligheidsmonitoring en het gebruik van een Data Evaluation
Committee (DEC), zorgen voor een uitgebreide veiligheidsrisicominimalisatie om
eventuele onzekerheden bij de toediening van NI006 weg te nemen.
Op basis van de huidige afwezigheid van goedgekeurde behandelingsopties voor
ATTR-CM in Europa, het beperkte aantal therapeutische mechanismen dat momenteel
wordt getest in klinische studies, de snelle letaliteit van deze ziekte en de
veelbelovende niet-klinische gegevens die zijn waargenomen met NI006, is er
vraag naar van de medische gemeenschap om verder te gaan met de klinische
evaluatie van NI006.