Veiligheid en preliminaire werkzaamheid van Alkalische Fosfatase bij ernstige brandwondenpatiënten

Het doel van deze studie is om de veiligheid en de toediening van het nieuwe
klinische therapeutische middel Alkalische Fosfatase te onderzoeken bij
ernstige brandwonden patiënten om de inflammatoire respons te remmen. Hierdoor
zullen nieuwe behandelingsstrategieën zich kunnen ontwikkelen om
brandwondenzorg te verbeteren en de kwaliteit van leven bij de ernstige
verbrande patienten en mogelijk zelfs andere ziektebeelden gepaard gaande met
fibrose en hyperinflammatie.
Ernstige brandwonden kunnen levensbedreigend zijn. Tijdens de eerste dagen zal
er een ernstige shock met een systemische inflammatoire respons ontstaan en is
er een hoog risico op sepsis. Het eerste stadium van behandeling is met name
gefocust op overleving, resuscitatie en stabilisatie van de patient naar een
stadium waarin de patient niet langer levens bedreigd is. Nadat de patient
gestabiliseerd is kan men zich richten op wondgenezing. In dit project focussen
wij met name op de eerste fase van brandwonden, waarbij patienten een enorme
SIRS reactie maken en een hoog risico op sepsis hebben. Tot op heden waren
farmaceutische interventie mogelijkheden voor ernstige brandwonden beperkt. De
hypothese is dat het therapeutische product AP veilig kan worden toegepast bij
ernstige brandwonden patienten en dat het product voorlopige effectiviteit laat
zien door afname van concentraties van inflammatoire markers (TNF-α, IL-1β,
IL-6, IL-8, IL-10, and IL-18) in vergelijking met de reguliere zorg.

Het primaire doel van deze studie (MAP4B-veiligheid) is om de veiligheid vast
te stellen van de toediening van het therapeutische middel Alkalische Fosfatase
(AF) bij ernstige brandwonden patiënten opgenomen op de Intensive Care.
Secundair doel is om het voorlopig effect vast te stellen van het
therapeutische middel Alkalische Fosfatse (AF) bij ernstige brandwonden
patiënten opgenomen op de Intensive Care en daarbij het reduceren van de
inflammatoire markers.

Dit is een open-label fase IIa studie in 10 patienten (MAP4B-veiligheid). Als
controle groep/ referentie waarden van de reguliere inflammatoire respons bij
IC-brandwonden patienten worden data van de SLIB-studie gebruikt: in 2016
startte de Vereniging van Samenwerkende Brandwondencentra Nederland, het
brandwondencentrum Rode kruis Ziekenhuis Beverwijk en de VUmc een prospectieve
observationele cohort studie, genaamd: Systemic and local inflammation in burn
wound patients (SLIB study, CCMO registration no. NL56217.094.15). Het doel van
deze studie was om de inflammatoire reactie van de lokale brandwond te
onderzoeken en de systemische reactie over het klinisch beloop. In het MAP4B
project zullen de data van de SLIB studie als controle groep worden gebruikt.

Elke patient zal AF behandeling ontvangen (dagelijkse dosis van 10.000 units iv); met een duur van 7 dagen. Tijdens de studie periode (van opname tot ontslag met een maximum van 30 dagen) zal er een extra buis bloed (5ml) worden afgenomen tegelijkertijd met de dagelijkse bloedafname. Eenmaal per dag gedurende de periode dat de patiënt de studiemedicatie krijgt (IC of zaal als patient eerder dan 7 dagen naar zaal overgaat) en/of is opgenomen op de Intensive Care; en op zaal (na stoppen studiemedicatie) eenmaal per week tot aan ontslag uit het ziekenhuis met een maximum van 30 dagen.

In patienten met ernstige brandwonden wordt vaak een ernstig systemische
inflammatoir respons syndroom (SIRS) gezien. bRESCAP staat erom bekend deze
reactie te dempen en geeft mogelijk opbouw van de integriteit van membranen.
Aangezien AF een eiwit is dat is betrokken bij de normale fysiologie , zijn er
geen te verwachten bijwerkingen.
In klinische settings is AF getest bij patiënten met sepsis en (cardiopulmonale
bypass) cardiothoracale chirurgie. In deze laatste setting zorgde AF voor een
afname van pro-inflammatoire markers en verminderde morbiditeit en mortaliteit
(APPIRED studie). Deze uitkomsten moeten nog gepubliceerd worden.
In een gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie met septische patiënten op
de ICU, werd start met nierfunctie vervangende therapie verminderd met 50%,
terwijl de patiënten die dialyse nodig hadden dit korter nodig hadden. Daarbij
was de nierfunctie na 1 maand significant beter in de AF groep dan in de
placebo groep met een gemiddelde klaring van 100 ml/min versus 70 ml/min. Er
werden geen veiligheid bezwaren gerapporteerd in 4 klinische trials.
In 2018 werd er in de JAMA een multicenter multinationale placebo
gecontroleerde studie met recombinant AF bij sepsis geinduceerde acute
nierinsufficiëntie gepubliceerd. Hoewel er geen statistische significantie was
op het primaire eindpunt (AUC endogene kreatinine klaring op dag 7), was er een
duidelijke statistische significante verbetering van de kreatinine klaring op
dag 28 (+19ml/min vergeleken met placebo) en een verminderde mortaliteit
vergeleken met de standaard zorg.