Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd klinisch onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van lenvatinib (E7080/MK-7902) met pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met transarteriële chemo-embolisatie (TACE) versus TACE bij deelnemers met ongeneeslijk/niet-gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (LEAP-012)

1. Heeft een diagnose van HCC bevestigd door radiologie, histologie of
cytologie (fibrolamellaire en gemengde
hepatocellulaire/cholangiocarcinoom-subtypen komen niet in aanmerking).
2. Heeft HCC gelokaliseerd in de lever zonder portale veneuze trombose en is
niet vatbaar voor curatieve behandeling zoals resectie, ablatie of
levertransplantatie. Er is geen extrahepatische HCC toegestaan, bevestigd door
BICR.
3. Heeft ten minste één meetbare laesie op basis van HCC RECIST 1.1, bevestigd
door BICR.
4. Heeft laesies die allemaal kunnen worden behandeld met TACE in 1 of 2
(split-TACE) sessies.
5. Is vatbaar, zonder enige contra-indicaties, voor de TACE-procedure en
chemotherapiemiddel dat vooraf op de plaats van het onderzoek is gespecificeerd.
6. Heeft een CP klasse A lever score binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksinterventie (zie Bijlage 10).
7. Heeft een voorspelde levensverwachting van >= 3 maanden.
8. Heeft een ECOG PS van 0 tot 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
van de interventie.
9. Is man of vrouw van >= 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de
geïnformeerde toestemming.
10. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij tijdens de
interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om elke
onderzoeksinterventie na de laatste dosis studie-interventie te elimineren,
instemmen met het volgende. De tijd die nodig is om de anticonceptie voort te
zetten voor elke onderzoeksinterventie is als volgt:
- Lenvatinib 7 dagen
- TACE 95 dagen
Onthoud je van het doneren van sperma
PLUS ofwel:
- Wees abstinent van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun favoriete en
gebruikelijke levensstijl en ga ermee akkoord abstinent te blijven OF
- Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd dat het
azoospermisch is.
- Anticonceptiegebruik door mannen moet in overeenstemming zijn met de lokale
voorschriften met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die
deelnemen aan klinische studies.
11. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de
volgende voorwaarden:
• Is een vrouw die niet zwanger kan worden
OF
• Is een vrouw van vruchtbare leeftijd die een zeer effectieve
anticonceptiemethode (met een faalpercentage van < 1% per jaar) met een lage
gebruiksafhankelijkheid gebruikt, of zich onthouden van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl
(abstinent op lange termijn en aanhoudende basis), tijdens de
interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om elke
onderzoeksinterventie na de laatste dosis studie-interventie te elimineren en
stemt ermee in om in deze periode geen eieren (eicellen, oöcyten) te doneren
aan anderen die voor eigen gebruik voor reproductiedoeleinden worden
gevriesdroogd/opgeslagen. De tijd die nodig is om de anticonceptie voort te
zetten voor elke onderzoeksinterventie is als volgt:
- Pembrolizumab 120 dagen
- Lenvatinib 30 dagen
- TACE 180 dagen
De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. het
niet naleven van de anticonceptiemethode, recentelijk gestart) evalueren in
relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Een vrouw van vruchtbare leeftijd moet een negatieve, zeer gevoelige
zwangerschapstest vertonen binnen 24 uur in urine of 72 uur in serum voor de
eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Als de urinetest niet kan worden bevestigd als negatief (bv. een onduidelijk
resultaat), is een zwangerschapstest op serum vereist. In dergelijke gevallen
moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de
zwangerschapstest op serum positief is.
• Aanvullende vereisten voor een zwangerschapstest tijdens en na de interventie
vindt u in bijlage 2.
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische
voorgeschiedenis, menstruele geschiedenis, en recente seksuele activiteit, om
het risico te verlagen voor inclusie van een vrouw met een vroege, niet
ontdekte zwangerschap.
• Gebruik van anticonceptie door vrouwen moet in overeenstemming zijn met
lokale voorschriften met betrekking tot de methoden van anticonceptie voor
degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
12. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van
informatie.
13. Deelnemers met eerdere of lopende HCV-infectie zullen in aanmerking komen
voor het onderzoek. Behandelde deelnemers moeten hun behandeling voltooid
hebben ten minste 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie.
14. Deelnemers met gecontroleerde HBV komen in aanmerking zolang zij aan de
volgende criteria voldoen:
- Deelnemers aan actieve HBV-therapie moeten gedurende de gehele
studie-interventie dezelfde therapie blijven volgen.
- Deelnemers die positief zijn voor HBc, negatief voor HBsAg en negatief of
positief voor HBs, en die een niet-detecteerbare HBV virale belasting hebben,
hebben geen HBV antivirale profylaxe nodig.
- Deelnemers die geen HBV-therapie gebruiken met detecteerbare HBV-virale
belasting en/of positief voor HBsAg, moeten beginnen met antivirale therapie
zodra possbiel tijdens de screening en doorgaan tijdens de studie-interventie
15. Heeft een voldoende gereguleerde bloeddruk (BP) met of zonder
antihypertensiva, gedefinieerd als BP <= 150/90 mm Hg bij screening en geen
verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór cyclus 1 dag 1.
16. Aanwezigheid van een adequate orgaanfunctie. Monsters moeten binnen 7 dagen
vóór de start van de onderzoeksinterventie zijn verzameld.

1. Heeft HCC-laesie(s) van >= 10 cm in elke dimensie, heeft meer dan 10 laesies
bij radiografische evaluatie of heeft HCC-laesies die >= 50% van het levervolume
bezetten, bevestigd door BICR.
2. Momenteel kandidaat voor levertransplantatie.
3. Heeft de afgelopen 6 maanden slokdarm- of maagspataderbloedingen gehad. Alle
deelnemers worden gescreend op slokdarm- of maagspataderen, tenzij een
dergelijke screening is uitgevoerd in de afgelopen 3 maanden vóór de eerste
dosis onderzoeksinterventie. Als er sprake is van spataderen, moeten deze
volgens institutionele normen worden behandeld voordat met
onderzoeksinterventie wordt begonnen; slokdarm- of maagspataderen die een
interventiebehandeling vereisen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksinterventie, zijn uitgesloten.
4. Heeft bloedingen of trombotische aandoeningen of gebruikt factor X-blokkers
of anticoagulantia die therapeutische INR-monitoring vereisen, bv. warfarine of
soortgelijke middelen. Behandeling met bloedplaatjesremmers en een laag
moleculair gewicht is toegestaan.
5. Heeft klinisch duidelijk ascites op lichamelijk onderzoek die niet onder
controle wordt gehouden met medicatie.
Opmerking: Alleen ascites detecteerbaar op beeldvormingsonderzoek is
toegestaan.
6. Heeft macrovasculaire tumortrombose in de poortaderen, bevestigd door BICR.
Opmerking: microvasculaire tumortrombose gedetecteerd bij biopsie, maar niet op
radiografische scan, is toegestaan.
7. Heeft in de afgelopen 6 maanden klinisch hepatische encefalopathie
vastgesteld die niet op de behandeling reageerde. Deelnemers die rifaximine of
lactulose nemen tijdens screening om hun hepatische encefalopathie te
beheersen, zijn uitgesloten.
8. Heeft medische contra-indicaties die alle vormen van contrastversterkte
beeldvorming (CT of MRI) uitsluiten.
9. Heeft gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een
andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
10. Heeft een reeds bestaande gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale
fistel van graad >= 3.
11. Heeft klinisch significante hemoptyse van elke bron of tumorbloeding binnen
2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.
12. Heeft een significante cardiovasculaire stoornis binnen 12 maanden na de
eerste dosis onderzoeksinterventie zoals een geschiedenis van congestief
hartfalen groter dan NYHA Klasse II (Bijlage 12), onstabiele angina,
myocardinfarct of cerebrovasculair accident/beroerte, of hartritmestoornissen
geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.
13. Heeft een grote operatie aan de lever ondergaan binnen 4 weken voorafgaand
aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.
Opmerking: Als de deelnemer een ernstige operatie onderging, moet deze
voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie
voorafgaand aan het starten van de onderzoeksinterventie.
14. Heeft een kleine operatie (d.w.z. eenvoudige excisie) gehad binnen 7 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie (cyclus 1 dag 1).
15. Heeft ernstige niet-genezende wonden, zweren of botbreuken.
16. Heeft HAP-score D.
17. Heeft systemische chemotherapie ontvangen, inclusief anti-VEGF-behandeling,
of systemische onderzoeksmiddelen tegen kanker voor HCC.
18. Werd eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-inhibitoire
T-celreceptor (bv. CTLA-4, OX-40 of CD137).
19. Heeft locoregionale therapie ontvangen voor de lever (zoals TACE,
transarteriële embolisatie, TARE, hepatische arteriële infusie of straling)
voor de behandeling van HCC. Eerdere toepassing van ablatie en resectie is
toegestaan als > 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.
20. Heeft een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis in
de onderzoeksinterventie ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins zijn
inclusief maar niet beperkt tot: mazelen-, bof-, rodehond-, varicella-zoster-
(waterpokken-), gele koorts-, hondsdolheids-, BCG- en tyfusvaccin.
Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn meestal gedode virusvaccins en zijn
toegestaan; intranasale griepvaccins (bv. FluMist®) zijn echter levende
verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
21. Neemt momenteel deel aan een studie naar een onderzoeksgeneesmiddel, of
heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt in de 4 weken voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksinterventie.
Opmerking: Deelnemers die in de opvolgingsfase van een experimenteel onderzoek
zijn opgenomen, kunnen deelnemen zolang de laatste dosis van het eerdere
onderzoeksgeneesmiddel ten minste 4 weken geleden werd toegediend.
22. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische
behandeling met steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednison of
gelijkwaardig overschrijden) of een andere vorm van immunosuppressieve
behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksinterventie.
23. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie
vertoonde of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar.
Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom
van de huid of carcinoom in situ (bv. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in
situ) die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan, worden niet
uitgesloten.
24. Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab, lenvatinib
en/of voor één van hun hulpstoffen.
25. Heeft aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de
afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was (d.w.z. met gebruik van
ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline of fysiologische
corticosteroïdenvervangingstherapie [bv. <= 10 mg prednisone] voor bijnier- of
hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische
behandeling en is toegestaan.
26. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
behandeling met steroïden vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis.
27. Heeft een actieve infectie (waaronder tuberculose) waarvoor systemische
behandeling is vereist, met uitzondering van HBV en HCV.
28. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie. HIV-testen zijn niet
vereist, tenzij deze verplicht zijn door plaatselijke gezondheidsinstanties.
29. Deelnemers met proteïnurie > 1+ aan urinepeilstoktests ondergaan 24-uurs
urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Deelnemers met
urineproteïne >= 1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
30. Heeft verlenging van gecorrigeerd QT (QTc) -interval tot > 480 ms
(gecorrigeerd door Fridericia Formula).
31. Heeft LVEF onder het institutionele normale bereik zoals bepaald door MUGA
of echocardiogram (ECHO).
32. Heeft duaal actieve HBV-infectie (HbsAg positieve en/of detecteerbare HBV
DNA) en HCV-infectie (anti-HCV Ab positieve en detecteerbaar HCV RNA) bij
toetreding tot het onderzoek.
33. Een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde heeft die de resultaten van het
onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur
voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de
behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.
34. Een bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde aandoening
heeft die het vermogen van de deelnemer om de onderzoeksvereisten na te leven,
zou kunnen belemmeren.
35. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht een kind te krijgen of te
verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het
screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis
onderzoeksinterventie.
36. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.