Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek naar de veiligheid en doeltreffendheid van BMS-986165 bij proefpersonen met matige tot ernstige ziekte van Crohn

Tyrosinekinase 2 (TYK2) is een eiwit dat betrokken is bij het signaleren van
interferine (IL)-12, IL-23 en type I-interferon (IFN), en is vereist voor de
activering van signaalpaden verderop. TYK2 is een breed tot expressie
gebrachte, niet-receptor tyrosinekinase die de fosforylering katalyseert van
signaaltransductor en activator van transcriptie (STAT)-eiwitten stroomafwaarts
van de receptoren voor de p40-bevattende cytokinen IL-12 en IL-23, evenals de
type I-interferonreceptor. Dit leidt tot de activering van STAT-afhankelijke
transcriptie en functionele responsen specifiek voor deze cytokinen.
TYK2-afhankelijke cytokinen (bijv. IL-12, IL-23 en type I IFN's) zijn
verschillend van deze die afhankelijk zijn van nauw verwante familieleden van
Januskinase (JAK), namelijk JAK1 en JAK3 (bijv. IL 2, IL-6, IL-7, IL-15) of
JAK2 (bijv. erytropoïetine, trombopoïetine en granulocyt-monocytkolonie
stimulerende factor). Bijgevolg wordt verwacht dat een TYK2-remmer een zeer
gedifferentieerd profiel heeft van remmers van andere kinasen uit de
JAK-familie. TYK2-afhankelijke signaalpaden en de cytokinenetwerken die ze
moduleren (bijv. IL-23, IL-17, IFNα) zijn betrokken bij de pathofysiologie van
meerdere immuungemedieerde ziekten, waaronder de ziekte van Crohn (CD), colitis
ulcerosa, psoriasis, psoriatische artritis, systemische lupus erythematosus
(SLE) en spondyloartritis.
BMS-986165 is een oraal toegediende selectieve TYK2-remmer. Een uitgebreide
in-vitro- en in vivo karakterisering van BMS-986165 werd opgesteld en
ondersteunt de ontwikkeling van deze stof bij mensen. De remming van TYK2 zal
naar verwachting voor meerdere redenen therapeutisch voordeel opleveren voor
patiënten met CD: 1) IL-12 en IL 23 zijn betrokken bij de pathogenese van CD;4
2) van biologische middelen die zich richten op IL-23p19 en IL 12/23p40
cytokinen werd aangetoond dat ze doeltreffend zijn bij CD, en ustekinumab
gericht op IL 12/23p40 werd goedgekeurd voor de behandeling van CD; en 3) van
BMS-986165 is aangetoond dat het doeltreffend is bij psoriasis, een
IL-23-gemedieerde ziekte, in een recent fase 2-onderzoek.

De wetenschappelijke rationale voor het onderzoek is hierboven samengevat en
verder beschreven in rubriek 3 en de brochure van de onderzoeker (Investigator
Brochure, IB). Dit gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek is ontworpen
ter beoordeling van de veiligheid en doeltreffendheid van BMS-986165 bij
proefpersonen met matige tot ernstige actieve CD. BMS-986165 werkt door TYK2 te
remmen, een eiwit dat betrokken is bij de signalering van IL-12 en IL-23, naast
type I IFN-signalering. In het kort hebben basis- en translationele studies
IL-12 en IL-23 aangewezen als mogelijke pathogene cytokinen bij darmontsteking.
Klinische onderzoeksprogramma's van biologische geneesmiddelen die de IL-12p40
of IL-23p19 cytokinesubeenheden remmen, hebben bewijs geleverd dat
IL-12p40-remming veilig en doeltreffend is bij CD, terwijl IL-23p19-remming
belofte vertoonde in klinische fase 2-onderzoeken naar CD.
IL-12 en IL-23 werden ook betrokken bij de pathogenese van psoriasis. Onderzoek
IM011011 was een gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch fase 2-onderzoek naar
BMS-986165 bij 267 proefpersonen met matige tot ernstige psoriasis. In
onderzoek IM011011 werd behandeling met BMS-986165 aan dosissen van > 3 mg
eenmaal daags (QD) geassocieerd met significant grotere klinische respons
vergeleken met placebo in week 12, gemeten door een daling van >= 75% in de
score op de psoriasis area and severity index (PASI, PASI 75). In week 12 was
het percentage patiënten met een PASI 75-respons 7% (3 op 45 patiënten) met
placebo, 39% (17 op 44 patiënten) met 3 mg eenmaal daags, 69% (31 op 45
patiënten) met 3 mg b.i.d., 67% (30 op 45 patiënten) met 6 mg b.i.d., en 75%
(33 op 44 patiënten) met 12 mg QD (P-waarde < 0,001 voor elke vergelijking).
Behandeling met BMS-986165 aan dosissen > 3 mg b.i.d. was ook geassocieerd met
een numeriek groter aandeel patiënten die een daling van >= 90% in PASI-score
(PASI 90) bereiken in vergelijking met placebo in week 12. Dit onderzoek biedt
een *proof of concept* dat BMS-986165 effectief kan zijn bij de behandeling van
een IL-23-gemedieerde ziekte bij mensen. Samengenomen bieden deze gegevens een
wetenschappelijke rationale voor het bestuderen van BMS-986165 bij CD.
De geschiktheidscriteria zijn ontworpen om te garanderen dat proefpersonen
matige tot ernstige actieve CD hebben bij de baseline en om het risico te
minimaliseren op ernstige infecties die mogelijk verband houden met
immuunmodulerende therapieën.
Klinische ziekteactiviteit wordt in dit onderzoek beoordeeld aan de hand van de
CDAI. CDAI is een samengesteld instrument dat door de patiënt gemelde buikpijn
(AP), stoelgangfrequentie (SF), algemeen welzijn, aanwezigheid van complicaties
van CD, hematocriet, gewicht, aanwezigheid van een CD-gerelateerde buikmassa en
het gebruik van antidiarreemedicatie omvat. CDAI wordt vaak gebruikt in
klinische onderzoeksregisterprogramma's, maar heeft bepaalde beperkingen: bijv.
(i) de AP- en SF-componenten zijn gewogen, (ii) de CDAI omvat items die geen
door de patiënt gemelde resultaten zijn (PRO's), (iii) de CDAI omvat geen
beoordeling van mucosale ontsteking en (iv) de CDAI correleert niet goed met
endoscopische bevindingen. Om deze beperkingen aan te pakken, wordt tijdens het
onderzoek een PRO2-instrument beoordeeld dat niet-gewogen AP en SF omvat, en de
slijmvliesontsteking wordt ook beoordeeld aan de hand van endoscopie en
histologie.11
Mucosale ziekteactiviteit wordt in dit onderzoek beoordeeld aan de hand van de
Simple Endoscopic Score for Crohn*s Disease (SES-CD). Klinische symptomen
beoordeeld aan de hand van CDAI hebben slechts een bescheiden correlatie met
objectief bewijs van slijmvliesontsteking, beoordeeld door SES-CD. Bijgevolg
wordt klinische remissie (op basis van CDAI) en endoscopische respons
(gebaseerd op SES-CD) gebruikt als co-primaire eindpunten in week 12, op basis
van populatie, om te beoordelen of BMS-986165 effectief is bij het verbeteren
van zowel de klinische symptomen van CD als van objectieve bewijs van mucosale
ontsteking. De SES-CD wordt beoordeeld door een geblindeerde centrale
beoordelaar.
Aanvullende eindpunten van belang omvatten CDAI-gebaseerde klinische respons,
PRO2-remissie, endoscopische remissie, endoscopische normalisatie, diepe
remissie (klinische plus endoscopische remissie), histologische eindpunten,
door de patiënt gemelde metingen van ziektecontrole en verbetering in kwaliteit
van leven, en meting van farmacodynamische (FD) respons. Het vermogen om
biomarkers te meten in perifere bloed- en darmweefselmonsters van patiënten met
CD, zowel voor als na behandeling, laat in de loop der tijd evaluatie toe van
doelspecifieke en ziektespecifieke FD-metingen in de relevante weefsels.
IM011023 is het eerste klinisch onderzoek naar BMS-986165 bij patiënten met
actieve CD. Om de dosis-responsrelatie van BMS-986165 in deze
patiëntenpopulatie te verkennen, werden in aanvulling op een placebogroep 2
dosisschema's van BMS 986165 opgenomen in dit onderzoek. Aangezien er
substantiële placebo-responsen werden waargenomen in eerdere klinische
onderzoeken naar CD, biedt de placebogroep een belangrijke controle voor
mogelijke verstorende factoren die zijn afgeleid uit de natuurlijke
variabiliteit in het klinisch verloop van CD, en van mogelijk verstorende
effecten van de standaard medische zorg, evenals om een ijkpunt te bieden voor
veiligheid. Het aantal proefpersonen dat werd blootgesteld aan placebo is
geminimaliseerd (een algemene verhouding van 3:1 tussen BMS 986165 en placebo),
met de mogelijkheid voor de behandeling van placebo-non-responders in week 12
met BMS-986165 aan de hogere dosis van 6 mg b.i.d. Proefpersonen mogen ook tot
en met week 12 (dag 85) doorgaan met 5-aminosalicylaten (5 ASA's), probiotica,
CD-gerichte antibiotica en/of corticosteroïden (onderhevig aan
dosisstabilisatievereisten). Daarnaast kunnen 5-ASA's, probiotica en
CD-gerelateerde antibiotica gedurende de hele duur van het onderzoek worden
verdergezet (in totaal 104 weken).
Corticosteroïden (prednison tot 20 mg/dag of equivalent) zijn toegestaan in de
inductieperiode van het onderzoek, afhankelijk van de vereisten voor
dosisstabilisatie. Proefpersonen die klinische respons bereiken in week 12
moeten corticosteroïden afbouwen in de onderhoudsperiode volgens het
afbouwschema in sectie 5.1.4.2, tenzij ze tekenen of symptomen vertonen van
bijnierinsufficiëntie. Deze aanpak beperkt de totale duur van blootstelling aan
corticosteroïden voor proefpersonen en maakt een verkennende analyse mogelijk
van de vraag of behandeling met BMS-986165 al dan niet in verband kan worden
gebracht met corticosteroïdenvrije doeltreffendheid in de onderhoudsperiode.
Randomisatie gestratificeerd naar gelijktijdig gebruik van corticosteroïden,
regio en eerdere/huidige blootstelling aan TNFi (d.w.z. TNFi-blootstelling of
TNFi-naïef) wordt ingevoerd om proefpersonen gelijk te verdelen over de
behandelingsgroepen (behalve in Japan) op basis van deze kenmerken (paragraaf
5.1.2), wat kan duiden op de achtergrondernst van de ziekte en/of
achtergrondniveau van ziektecontrole, en om mogelijke regionale verschillen in
de achtergrondmedicatie van CD in evenwicht te brengen. Er zullen afzonderlijke
strata zijn voor Japan. De andere stratificatiefactoren (TNFi en gelijktijdig
gebruik van corticosteroïden) zullen echter niet worden toegepast.
Een rechtvaardiging voor de dosis en het schema en een
voordeel-/risicobeoordeling worden verstrekt in respectievelijk rubriek 3.2.2
en rubriek 3.2.3.

IM011023 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase
2-onderzoek ontworpen ter beoordeling van de veiligheid en doeltreffendheid van
BMS-986165 in vergelijking met placebo bij proefpersonen met matige tot
ernstige actieve CD.
Er worden ongeveer 240 proefpersonen gerandomiseerd in dit onderzoek. Na een
screeningperiode van 28 dagen worden geschikte proefpersonen in een verhouding
van 3:3:2 gerandomiseerd naar één van drie onderzoeksgroepen: (i) BMS-986165 6
mg tweemaal daags (b.i.d.) via de mond (PO); n ongeveer 90, (ii) BMS-986165 3
mg b.i.d. PO; n ongeveer 90, of (iii) overeenstemmend placebo; n ongeveer 60.
De randomisatie wordt gestratificeerd volgens geografische regio (VS, Japan, de
rest van de wereld), eerdere blootstelling aan tumornecrosefactor-blokker
(TNFi; blootgesteld/naïef) en gelijktijdig gebruik van corticosteroïden
(ja/nee). Aangezien het aantal proefpersonen uit Japan naar verwachting klein
zal zijn, zullen de stratificatiefactoren van eerdere blootstelling aan TNFi en
gelijktijdig gebruik van corticosteroïden niet worden toegepast in Japan.
Dit onderzoek heeft een dubbelblinde inductieperiode van 12 weken, een 40 weken
durende dubbelblinde onderhoudsperiode en een 52 weken durende open-label
uitbreidingsfase (OLE), leidend tot een totaal van maximaal 104 weken
blootstelling aan het onderzoeksproduct (IP). De primaire
werkzaamheidsbeoordeling vindt plaats in week 12. De co-primaire eindpunten
worden gedefinieerd als het bereiken van klinische remissie (gedefinieerd als
Crohn*s Disease Activity Index [CDAI] < 150) en het bereiken endoscopische
respons (>= 50% verbetering ten opzichte van de baseline in de Simple Endoscopic
Score for Crohn*s Disease [SES-CD]), op basis van populatie, in week 12.
Dit onderzoek heeft een doorlopend behandelingsontwerp om het aanhoudende
klinisch voordeel en de veiligheid in de onderhoudsperiode te verkennen.
Proefpersonen die klinische respons bereiken (een vermindering ten opzichte van
de baseline in de CDAI-score van >= 100 punten of een totale CDAI-score < 150)
in week 12 (dag 85), komen in aanmerking om deel te nemen aan de
onderhoudsperiode en om verder te gaan met hetzelfde dubbelblinde
behandelingsregime dat ze in de inductieperiode hebben ontvangen gedurende
maximaal een bijkomende 40 weken, tot week 52. Proefpersonen met een verlies
van respons (LOR; een toename in de CDAI-score van >= 100 punten in vergelijking
met week 12 en een totale CDAI-score van >= 220 punten) op eender welk moment
vanaf week 13 tot en met week 52 komen in aanmerking voor deelname aan een
open-label BMS-986165 6 mg b.i.d. PO-groep tot en met week 52.
Proefpersonen die geen klinische respons bereiken in week 12 komen in
aanmerking voor deelname aan een open-label BMS-986165 6 mg PO-groep. In deze
onderzoeksgroep wordt de klinische respons beoordeeld in week 26. Proefpersonen
die in week 26 klinische respons bereiken, kunnen tot en met week 52 in deze
groep blijven. Proefpersonen die geen klinische respons bereiken in week 26
moeten stoppen met IP en beginnen met de opvolgingsperiode na behandeling.
Gedurende het onderzoek moeten proefpersonen die voorafgaand aan week 52
definitief stoppen met IP beginnen met de opvolgingsperiode na de behandeling.
Proefpersonen die een klinisch voordeel van IP blijven halen in week 52, naar
het oordeel van de onderzoeker, komen in aanmerking voor deelname aan de
OLE-periode. De OLE-periode duurt 52 weken, tot week 104.

Proefpersonen worden aan een groep toegewezen om ofwel BMS-986165 ofwel placebo te ontvangen. De kans dat ze BMS-986165 krijgen is 2 op 3 (67%). Ze worden willekeurig toegewezen om BMS-986165 of placebo te ontvangen, als orale capsules, in één van de volgende doses: • 6 mg tweemaal daags; of • 3 mg tweemaal daags; of • placebo tweemaal daags. De doses worden gerangschikt in series van 4 capsules, en worden ingenomen in de ochtend en in de avond in, ongeveer 12 uur na elkaar.

See ICF section 7.0.