CIAO@TBI: Complement Inhibitie: Aanval op Ontsteking na Traumatisch Hersenletsel

Na traumatisch hersenletsel (TBI) ontstaat de eerste dagen na het ongeluk een
ontstekingsreactie in de hersenen. Deze ontsteking in het hersenweefsel zorgt
voor extra schade en is nauwelijks te behandelen. De druk in de hersenen bouwt
op doordat de ontstekingsreactie leidt tot zwelling. Deze zwelling gaat gepaard
met een invasie van afweercellen in de hersenen waardoor steuncellen in de
hersenen ontregeld raken en zenuwcellen afsterven. Dit veroorzaakt blijvend
functieverlies. Zelfs als de patiënt hersteld lijkt, is er door chronische
ontsteking een sterk verhoogde kans op ziekte zoals dementie later in het
leven. De gevolgen van deze zogenoemde neuroinflammatie zijn vaak dramatisch
voor de patiënt op korte en lange termijn. Onderzoek van ons en anderen heeft
aangetoond dat het complement systeem, een aangeboren deel van het
afweersysteem, een kritieke rol speelt bij de regulatie van de
ontstekingsreactie. Remming van het complement systeem is zeer effectief in het
vertragen van deze reactie. Complement remming in de hersenen kan bereikt
worden door via het bloed een remmer toe te dienen. Wij willen in dit project
complement remmen door Cinryze toe te dienen in een gerandomiseerde klinische
trial. Cinryze remt het complement systeem en is een goedgekeurd medicijn in de
kliniek. Wij verwachten dat deze behandeling met Cinryze de ontsteking van de
hersenen de eerste dagen na het ongeluk kan vertragen, waardoor vervolgschade
in de hersenen na het ongeluk kan worden voorkomen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514488-24-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Patiënten met traumatisch hersenletsel krijgen de eerste dagen na het ongeluk
een ontstekingsreactie in de hersenen. De hersenen zwellen op en komen klem te
zitten in de schedel. Dit levert vaak vervolgschade op waar de patiënt later
veel last van kan hebben. Voorbeelden hiervan zijn functieverlies, zoals een
verlamming of een onvermogen te praten, en een grotere kans op dementie. Er
bestaat nog geen goede behandeling om de ontsteking na een hersentrauma te
verminderen. Uit ons wetenschappelijk onderzoek op dieren is gebleken dat het
complement systeem verantwoordelijk is voor de ontsteking in de hersenen na een
ongeluk. Wij denken dat dit in mensen ook zo werkt en dat remming van het
complement systeem de klachten van de patiënt kan verminderen. Kortom, wij
willen een bestaand geneesmiddel dat het complement systeem remt (Cinryze)
testen om de ontsteking in de hersenen te verlagen, met als doel een lagere
sterfte en een beter herstel van de patiënt.

Hypothesen:
• Een vertraging van de ontsteking geeft een betere kans op herstel na
traumatisch hersenletsel doordat de druk in de schedel lager wordt
• Tijdelijke remming van het complement systeem is gunstig doordat dit de
ontstekingsreactie in de hersenen vertraagt.
• Activatie van het complement systeem veroorzaakt een ontstekingsreactie in de
hersenen na hersentrauma.

Vragen:
• Verminderd een behandeling met complement remmer Cinryze de druk in het hoofd
meer na een traumatisch hersenletsel als we dit vergelijken met patiënten die
alleen standaard zorg krijgen?
• Verminderd een behandeling met complement remmer Cinryze de kans op
overlijden en de kans op ernstige complicaties na een traumatisch hersenletsel
als we dit vergelijken met patiënten die alleen standaard zorg krijgen?
• Is de mate van het herstel op korte en lange termijn beter bij patiënten die
behandeld worden met Cinryze als we dat vergelijken met patiënten die standaard
zorg krijgen?
• Hoe gedraagt het complement systeem zich in de patiënten in de dagen na het
hersentrauma?

Het primaire doel van dit project is om te bepalen of complement remming een
therapeutische waarde heeft voor patiënten met hersenletsel. Daarom willen wij
Cinryze, een goedgekeurd medicijn voor een andere aandoening, testen in een
klinische trial. Dit geneesmiddel is een natuurlijke complement remmer die uit
menselijk bloed wordt geïsoleerd door de Nederlandse bloedbank. We stellen voor
om een dubbel blind gerandomiseerde klinische trial te doen waarbij patiënten
met hersenletsel die zijn opgenomen in het LUMC (Leiden), het HMC (Den Haag) en
Erasmus (Rotterdam) en AUMC (Amsterdam) worden verdeeld in twee groepen. Na
verkrijgen van toestemming om deel te nemen aan de studie, krijgt één groep
éénmalig Cinryze intraveneus ingespoten binnen 12 uur na het trauma. De andere
groep krijgt een placebo ingespoten. De patiënten en de artsen weten niet welk
middel is gegeven. Alleen in geval van nood kan achterhaald worden wie welke
behandeling heeft gekregen. Alle patiënten krijgen verder standaard zorg. De
uitkomsten, vergeleken tussen beide groepen, zijn: de druk in het hoofd,
hoeveel patiënten overleven en hoeveel patiënten ernstige complicaties krijgen
door de ontstekingsreactie in de hersenen. Daarnaast meten we door middel van
bloedmonsters hoeveel neurologische schade er is en hoe het complement systeem
zich gedraagt na het ongeluk. Als patienten een drain geplaatst krijgen in het
kader van standaar d zorg, zullen we ook enkele buizen liquor afnemen.
Patiënten die herstellen worden een jaar gevolgd en de mate van herstel en
kwaliteit van leven wordt bepaald door middel van vragenlijsten tijdens ontslag
uit het ziekenhuis, na 3, 6 maanden en 12 maanden. Gedurende twee jaar worden
patiënten geworven en de studie stopt een jaar na inclusie van de laatste
patiënt.

- Cinryze (6000 IU): Cinryze is een C1-esteraseremmer afkomstig van humaan plasma. De primaire functie van Cinryze is om de activatie van de complement routes te reguleren. Deze regulatie wordt gedaan door inactivatie van C1 waardoor C1r en C1s niet kunnen binden. Deze twee enzymen zijn nodig voor activatie van de klassieke route van het complement systeem. Daarnaast reguleert het de intrinsieke coagulatie route door inactivatie van kallikreine en factor XIIa. Zonder deze remmer zorgt activatie van deze routes voor de productie van peptide bradykinine. Daarom is Cinryze goedgekeurd voor de behandeling en van angio-oedeemaanvallen bij volwassenen en kinderen met hereditair angio-oedeem (HAE). Dit is een erfelijke ziekte waarbij aanvalsgewijs zwellingen ontstaan. Momenteel is er nog geen indicatie voor Cinryze bij patiënten met traumatisch hersenletsel. Door middel van deze studie gaat worden gekeken of Cinryze het complement systeem genoeg onderdrukt. Met goed resultaat, kunnen verdere hersenschade en ernstige onvoorziene gebeurtenissen bij de behandeling van toekomstige patiënten met traumatisch hersenletsel worden voorkomen. - Placebo: 0.9% NaCl in dezelfde dosis als Cinryze

De behandeling bestaat uit een intraveneuze injectie met Cinryze. Cinryze heeft
momenteel als indicatie aangeboren angio oedeem. Aangezien het een humaan
bloedproduct is kan het niet worden gebruikt bij mensen die sensitief zijn voor
bloedproducten. Aangezien het gaat om bloedproducten kan niet worden
uitgesloten dat er er bepaalde virussen/pathogenen worden overgegeven, hoewel
deze kans erg klein is. Door het onderdrukken van het complement systeem
ontstaat een vergrootte kans voor infecties en meningitis. Deze kans wordt ook
klein geacht omdat het systeem maar kort wordt onderdrukt aangezien deze
bijwerkingen ook niet voorkomen bij patiënten die het gebruiken voor angio
oedeem. Een vertraging van de coagulatie tijd is mogelijk waardoor de kans op
trombose groter is. Daarnaast zijn er milde bijwerkingen van het medicijn zoals
misselijkheid, huiduitslag en diarree die mogelijk kunnen ontstaan. Ondanks
deze mogelijke bijwerkingen is uit andere trials met dezelfde of hogere
dosissen van C1-inh gebleken dat het een erg veilig medicament is. Aangezien
toestemming voor het onderzoek binnen 12 uur moet gebeuren ivm de werkzaamheid
van Cinryze moeten er snel beslissingen worden genomen in de eerste hectische
uren. Dit kan belastend zijn mocht de familie aanwezig is en anders via
deferred consent. Als Cinryze werkzaam is en de resultaten goed zijn kan de
complement remming zorgen voor een vertraging van de ontstekingsreactie na
traumatisch hersenletsel. Deze vertraging kan zorgen voor een verbetering van
de klinische uitkomst van deze patiënten. Monitoring van de patiënten kan in
het voordeel zijn van de patient en daarnaast kan de informatie die wordt
verkregen van dit onderzoek zorgen voor betere behandeling van patiënten met
traumatisch hersenletsel in de toekomst.