HELIOS-A: een wereldwijde, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ALN-TTRSC02 bij patiënten met erfelijke transthyretineamyloïdose (hATTR-amyloïdose)

Erfelijke transthyretineamyloïdose (hATTR-amyloïdose) is een zeldzame
genetische aandoening die in bepaalde families voorkomt. hATTR-amyloïdose wordt
veroorzaakt door bepaalde variaties in het gen voor een eiwit met de naam
'transthyretine' oftewel 'TTR'. Het eiwit TTR wordt vooral aangemaakt door de
lever. Na het aanmaken circuleert TTR in de bloedbaan. Afwijkend TTR-eiwit kan
zich in het lichaam geleidelijk ophopen in vele weefsels en organen. Hierbij
ontstaan ophopingen van eiwitten die 'amyloïdfibrillen' worden genoemd. Vaak
tasten deze opgehoopte amyloïdfibrillen de werking aan van belangrijke organen
als de zenuwen, het hart en de darmen. Hierdoor ontstaan de symptomen van
amyloïdose, zoals zwakte, gevoelloosheid, kortademigheid, een licht gevoel in
het hoofd en diarree.
ALN-TTRSC02 is een experimenteel geneesmiddel. Dit houdt in dat het op dit
moment nog niet door de Nederlandse gezondheidsautoriteit, of door
gezondheidsautoriteiten van andere landen, is goedgekeurd voor de behandeling
van hATTR-amyloïdose.
ALN-TTRSC02 bestaat uit een siRNA-molecuul dat vastzit aan een suikermolecuul.
De afkorting siRNA staat voor 'small interfering ribonucleic acid', oftewel
klein interfererend ribonucleïnezuur. Het suikermolecuul helpt erbij dat het
siRNA-molecuul in de lever terechtkomt, waar het eiwit TTR wordt aangemaakt.
Cellen gebruiken ribonucleïnezuur (RNA) om eiwitten te kunnen maken. De aanmaak
van TTR-eiwitten in de lever met behulp van RNA wordt verstoord door het siRNA
in ALN-TTRSC02. Zo zorgt ALN-TTRSC02 voor een daling van de hoeveelheid TTR in
het lichaam. Deze daling zou kunnen leiden tot een afname van het aantal
amyloïdfibrillen in de organen van mensen met hATTR-amyloïdose.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508365-33-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

• De werkzaamheid bepalen van ALN-TTRSC02 bij patiënten met hATTR-amyloïdose
door het effect te beoordelen op neurologische stoornissen.
• De werkzaamheid van ALN-TTRSC02 bepalen op kwaliteit van leven, loopsnelheid,
neurologische stoornissen, voedingsstatus en invaliditeit. De non-inferioriteit
van ALN-TTRSC02 demonstreren in vergelijking met Patisiran op de TTR-waarden in
het serum.

• Het effect van ALN-TTRSC02 bepalen op:
* Handicap- en voedingsstatus
* Manifestaties van cardiale amyloïde betrokkenheid
* Andere beoordeling van neurologische stoornissen
* Andere beoordelingen van de kwaliteit van leven
* Ziektestadium
* Uitvoeren van dagelijkse bezigheden
• Typeren van het farmacodynamische (PD) effect van ALN-TTRSC02 en patisiran op
serum TTR en de vitamine A-waarden
• Typeren van de farmacokinetiek (PK) van ALN-TTRSC02 en patisiran in plasma

Beoordelen van de aanwezigheid van antilichamen tegen het middel (ADA) op
ALN-TTRSC02 en patisiran. De veiligheid en verdraagbaarheid bepalen van
ALN-TTRSC02 bij patiënten met hATTR-amyloïdose

Dit is een wereldwijde, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie die is
opgezet om de werkzaamheid, veiligheid en PK/PD van ALN-TTRSC02 te evalueren
bij volwassen patiënten met hATTR-amyloïdose. Patiënten worden in een
verhouding van 3:1 gerandomiseerd naar ALN-TTRSC02 of patisiran, een
referentiemiddel ter vergelijking. Bij de randomisatie wordt een onderverdeling
gemaakt volgens TTR-genotype (V30M vs. non-V30M) en NIS-score op baseline (<50
vs. >=50).

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 42 dagen, een
behandelperiode van 42 maanden, een gerandomiseerde behandelverlengingsperiode
(RTE) van 18 maanden sinds amendement 4, in plaats van de
behandelverlingingsperiode van 18 maanden (legacy behandel periode) en een
follow-up periode van maximaal 1 jaar na de laatste dosis onderzoeksmiddel.

Geschikte patiënten worden op dag 1 in een verhouding van 3:1 gerandomiseerd naar het krijgen van 25 mg ALN-TTRSC02, elke 3 maanden toegediend als een subcutane (SC) injectie of patisiran, elke 3 weken toegediend als een intraveneus (IV) infuus. Na ongeveer 18 maanden behandeling stoppen patienten met patisiran en beginnen voor de rest van het onderzoek met ALN-TTRSC02, als onderdeel van de gerandomiseerde verlengingsperiode (nog eens ongeveer 42 maanden). Deelnemers die patisiran krijgen, moeten voorafgaand aan elke dosis patisiran ook bepaalde andere geneesmiddelen krijgen. Deze worden samen 'premedicatie' genoemd. Hieronder staat welke geneesmiddelen dat zijn: • een intraveneus toegediende corticosteroïde (dexamethason 10 mg, of een gelijkwaardig alternatief); • oraal toegediende paracetamol (500 mg, of een gelijkwaardig alternatief); • een intraveneus toegediende H1-receptorblokker (difenhydramine 50 mg, of een gelijkwaardig alternatief); • een intraveneus toegediende H2-receptorblokker (ranitidine 50 mg, of een gelijkwaardig alternatief).

Aangezien ALN-TTRSC02 speciaal ontworpen is om de lever te bereiken, zou uw
leverfunctie kunnen veranderen. U mag tijdens het onderzoek niet meer dan 2
glazen alcohol per dag drinken.
Behandeling met ALN-TTRSC02 verlaagt het vitamine A-gehalte in uw bloed. Uit
voorzorg vragen we u tijdens het onderzoek elke dag een vitamine A-supplement
in te nemen.
Het is niet bekend of gebruik van ALN-TTRSC02 bij zwangere vrouwen schadelijk
kan zijn voor het ongeboren kind. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen bij
aanvang van de behandeling met ALN-TTRSC02 niet zwanger zijn, en moeten ermee
instemmen gedurende hun deelname aan dit onderzoek een goede
anticonceptiemethode te gebruiken.
Ook het vergelijkingsmiddel, patisiran, kan bijwerkingen hebben. De
bijwerkingen die het meest voorkomen, zijn reacties die verband houden met de
infusie, zoals:
• Maagpijn
• Misselijkheid
• Pijn in het lichaam, waaronder rug-, nek- of gewrichtspijn
• Hoofdpijn
• Vermoeidheid
• Rillingen
• Duizeligheid
• Hoesten, kortademigheid of andere ademhalingsproblemen
• Roodheid van het gezicht of lichaam (blozen), warme huid of uitslag
• Naar gevoel of pijn op de borst
• Versnelde hartslag
• Lage of hoge bloeddruk
• Pijn, roodheid, branderig gevoel of zwelling op of bij de plek van het infuus.
Er kunnen ook andere bijwerkingen van patisiran of de premedicatie optreden. Er
kunnen ook bijwerkingen zijn die nog niet bekend zijn.
Het is nog niet bekend of de bij ALN-TTRSC02 optredende verlaging van het
gehalte TTR-eiwit in het bloed van patiënten met hATTR-amyloïdose op lange
termijn een gunstig effect zal hebben op het verloop van de ziekte. Daarom
weten we niet of u baat zult hebben bij deze behandeling. Uw deelname kan
helpen bij de toekomstige ontwikkeling van een nieuwe behandeling voor
patiënten met hATTR-amyloïdose.. De informatie die dit onderzoek oplevert, kan
helpen bij de toekomstige ontwikkeling van een nieuwe behandeling voor
patiënten met hATTR-amyloïdose
Bij een klinisch fase 3-onderzoek heeft patisiran laten zien bij patiënten met
hATTR-amyloïdose en polyneuropathie de neuropathie te verminderen en de
kwaliteit van leven te verbeteren. Op grond hiervan is patisiran in de
Verenigde Staten en in Europa goedgekeurd voor gebruik ter behandeling van
patiënten met hATTR-amyloïdose en polyneuropathie.

Deelname aan het onderzoek betekent ook:
- dat u extra tijd kwijt bent;
- (extra) testen;
- dat u afspraken heeft waaraan u zich moet houden.