Belangrijkste primairDeel A: Het bepalen van de doeltreffendheid van acoramidis (AG10) bij de behandeling van proefpersonen met symptomatische transthyretine-amyloïde cardiomyopathie (ATTR-CM) door het beoordelen van het verschil tussen acoramidis…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartaandoeningen, tekenen en symptomen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Belangrijkste primair
Deel A: Verandering in de gelopen afstand tijdens de 6MWT na 12 maanden
behandeling ten opzichte van de baseline
Deel B: Een hiërarchische combinatie van mortaliteit door alle oorzaken,
CV-gerelateerde ziekenhuisopname, en de verandering ten opzichte van baseline
in de 6MWT gedurende een periode van 30 maanden
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundair
Deel A: Verandering in de totale score op de Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire (KCCQ-OS) na 12 maanden behandeling ten opzichte van de baseline
Deel B:
• Verandering in de gelopen afstand tijdens de 6MWT na 30 maanden behandeling
ten opzichte van de baseline
• Verandering in de KCCQ-OS na 30 maanden behandeling ten opzichte van de
baseline
Secundair
Deel A:
• Te beoordelen veiligheidsparameters: tijdens de behandeling optredende
ernstige bijwerkingen (SAE's) en bijwerkingen (AE's), AEs die leiden tot
stopzetting van de behandeling, afwijkende bevindingen van klinisch belang in
het lichamelijk onderzoek, afwijkende vitale parameters van klinisch belang,
afwijkende ecg-parameters van klinisch belang en veranderingen in
laboratoriumparameters van klinische veiligheid van mogelijke klinisch zorg
o Verandering in TTR (prealbumine)-spiegel (een in vivo maat van
TTR-stabilisatie) in maand 12
o TTR-stabilisatie zoals gemeten in gangbare ex vivo testen (fluorescente
probe exclusie [FPE] en Western Blot) in maand 12 in de PK-PD subonderzoek
Deel B:
• Een hierarchische combinatie van mortaliteit door alle oorzaken en
CV-gerelateerde ziekenhuisopname gedurende 30 maanden
• Mortaliteit door alle oorzaken na 30 maanden
• Cumulatieve frequentie van CV-gerelateerde ziekenhuisopname na 30 maanden
• CV-mortaliteit na 30 maanden
• Veiligheidsparameters: tijdens de behandeling optredende SAE's en AEs, AEs
die leiden tot stopzetting van de behandeling, afwijkende bevindingen van
klinisch belang in het lichamelijk onderzoek, afwijkende vitale parameters van
klinisch belang, afwijkende ecg-parameters van klinisch belang en veranderingen
in laboratoriumparameters van klinische veiligheid van mogelijke klinisch zorg
• Verandering in TTR (prealbumine)-spiegel (een in vivo maat van
TTR-stabilisatie) ten opzichte van de baseline bij maand 30
• TTR stabilisatie gemeten in ex vivo testen (FPE en Western Blot) in het PK-PD
subonderzoek
Achtergrond van het onderzoek
Achtergrond
Acoramidis is een krachtige en selectieve stabilisator van transthyretine (TTR)
die ontwikkeld wordt door Eidos Therapeutics, Inc. voor de behandeling van TTR
amyloïdose (ATTR), een progressieve, fatale ziekte waarbij afzetting van
amyloïd afgeleid van ofwel mutant ofwel wild-type TTR ernstige orgaanschade en
-disfunctie veroorzaakt.
Klinisch gezien uit ATTR zich hetzij als cardiomyopathie (ATTR-CM), een
infiltratieve, restrictieve cardiomyopathie gekenmerkt door progressief linker
en rechter hartfalen, hetzij als perifere polyneuropathie (ATTR-PN), een
lengte-afhankelijke neurodegeneratieve ziekte die de sensorimotorische en
autonome functies aantast.
Familiaire ATTR-CM (ATTRm-CM), of FAC, en familiaire ATTR-PN of familiaire
amyloid polyneuropathie (FAP), worden gedreven door pathogene puntmutaties in
het ATTR-gen; er zijn meer dan 140 dergelijke mutaties beschreven. Daarnaast
kunnen oudere personen ATTR ontwikkelen afgeleid van wild-type TTR (ATTRwt, dat
heette vroeger seniele systemische amyloïdose [SSA]. Bij ATTRwt is het
belangrijkste betrokken orgaan het hart (ATTRwt-CM), hoewel
carpaaltunnelsyndroom en betrokkenheid van de pezen ook vaak voorkomen.
Destabilisatie, misvouwing, en aggregatie van TTR resulteren in afzetting van
TTR-amyloïd en weefselschade. Verschillende kleine moleculen blijken zich aan
TTR te binden en het te stabiliseren, en voorkomen op die manier mogelijk de
aanzet tot amyloïdogenese. De therapeutische hypothese van Eidos is dat een
zeer doeltreffende TTR-stabilisator ziekteprogressie van ATTR kan stoppen of
vertragen bij ATTR-CM (zowel mutant ATTR [ATTRm] als ATTRwt) en ATTR-PN.
Acoramidis is een krachtige en selectieve TTR-stabilisator. Het bleek TTR
in-vivo te stabiliseren na orale dosering aan niet-menselijke zoogdieren, bij
gezonde vrijwilligers en bij patiënten met ATTR-CM.
Doel van het onderzoek
Belangrijkste primair
Deel A: Het bepalen van de doeltreffendheid van acoramidis (AG10) bij de
behandeling van proefpersonen met symptomatische transthyretine-amyloïde
cardiomyopathie (ATTR-CM) door het beoordelen van het verschil tussen
acoramidis en placebogroepen in de verandering ten opzichte van baseline in de
zes minuten wandeltest (6MWT)
Deel B: Het bepalen van de doeltreffendheid van acoramidis voor de behandeling
van proefpersonen met symptomatische ATTR-CM door het beoordelen van het
verschil tussen acoramidis en placebogroepen in het gecombineerde eindpunt van
mortaliteit door alle oorzaken en de cumulatieve frequentie van
cardiovasculaire (CV)-gerelateerde ziekenhuisopname, en de verandering ten
opzichte van baseline in de 6MWT
Belangrijkste secundair
Deel A: Het beoordelen van de effecten van acoramidis op kwaliteit van leven
(QoL) bij proefpersonen met symptomatische ATTR-CM
Deel B:
• Het beoordelen van de effecten van acoramidis op 6MWT
• Het beoordelen van de effecten van acoramidis op gezondheidsgerelateerde QoL
zoals gemeten met behulp van een hart falen (HF)-specifiek instrument (KCCQ)
bij proefpersonen met symptomatische ATTR-CM
Secundair
Deel A:
• Het beoordelen van veiligheid en verdraagbaarheid van acoramidis bij
proefpersonen met symptomatische ATTR-CM
• Het beoordelen van de farmacodynamische (PD) effecten van acoramidis zoals
beoordeeld door:
o de concentratie circulerend prealbumine (transthyretine, TTR) als een in vivo
biomarker van stabilisatie en
o gangbare ex vivo testen van TTR-stabilisatie
Deel B:
• Het bepalen van de doeltreffendheid van acoramidis behandeling zoals gemeten
door de componenten van het primair eindpunt
• Het bepalen van de doeltreffendheid van acoramidis in het verminderen van
CV-mortaliteit bij proefpersonen met symptomatische ATTR-CM
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van acoramidis, 30
maanden lang toegediend aan proefpersonen met symptomatische ATTR-CM
• Het beoordelen van de farmacodynamische (PD) eigenschappen van acoramidis
zoals beoordeeld door:
o de concentratie circulerend prealbumine (transthyretine, TTR) als een in
vivo biomarker van stabilisatie en
o gangbare ex vivo testen van TTR-stabilisatie
Verkennend
Deel A en B
• Het beoordelen van de effecten van acoramidis op circulerende biomarkers van
myocardiale vaatwandstress en microvasculaire ischemie bij proefpersonen met
symptomatische ATTR-CMHet karakteriseren vanPK van acoramidis en het
belangrijkste metaboliet ervan, tweemaal daags (b.i.d.) oraal toegediend, bij
proefpersonen met symptomatische ATTR-CM
• Beschrijven van de PK (PopPK) populatie van acoramidis bij proefpersonen met
ATTR-CM
• Het beschrijven van de PD eigenschappen en het pharmacokinetisch (PK)-PD
verband van acoramidis zoals beoordeeld door de concentratie circulerend
prealbumine (transthyretine, TTR) als een in vivo biomarker van stabilisatie en
gangbare ex vivo testen van TTR-stabilisatie, en gecorreleerd met acoramidis PK
• gangbare ex vivo testen van TTR-stabilisatieHet beoordelen van de effecten
van acoramidis op gezondheidsgerelateerde QoL zoals gemeten met behulp van
EuroQol Health Outcomes Assessment vragenlijst (EQ-5D-5L) bij proefpersonen met
symptomatische ATTR-CM
• Het beoordelen van het vermogen van acoramidis om een diverse reeks pathogene
en waarschijnlijk pathogeen variante TTR-tetramere soorten te binden en te
stabiliseren, en die aminozuursubstituties vertegenwoordigen die zich in de
gehele sequentie van TTR bevinden en verantwoordelijk zijn voor een scala aan
klinische manifestaties, uit serum en/of plasma van proefpersonen met ATTR-CM
Onderzoeksopzet
Onderzoeksontwerp en onderzoeksplan
Dit prospectieve, fase 3, gerandomiseerde onderzoek in meerdere centra met
parallelle groepen zal de doeltreffendheid en veiligheid beoordelen van
acoramidis bij symptomatische proefpersonen in vergelijking met placebo,
toegediend met een achtergrond van stabiele behandeling voor hartfalen.
Screening en randomisatie wordt gevolgd door een totaal van 30 maanden
geblindeerde, placebogecontroleerde behandeling. Aan het eind van 12 maanden
behandeling (deel A) wordt de doeltreffendheid van acoramidis beoordeeld door
analyses van de functionele (6MWT) en gezondheidsgerelateerde QoL (zoals
gemeten door het HF-specifieke instrument KCCQ) eindpunten. Aan het eind van 30
maanden behandeling (deel B) wordt de doeltreffendheid van acoramidis verder
beoordeeld door analyse van mortaliteit door alle oorzaken, CV-gerelateerde
ziekenhuisopnames en verandering ten op zichte van baseline in de 6MWT.
In de eerste 12 maanden van het onderzoek mogen proefpersonen niet behandeld
worden met ATTR-CM specifieke therapie. Als een proefpersoon kiest voor
behandeling met een ATTR-CM specifieke therapie, wordt hen gevraagd een bezoek
voor vroegtijdige stopzetting af te leggen voordat ze het onderzoek
verlaten/stoppen met de behandeling.
Als tafamidis tijdens deelname aan het onderzoek beschikbaar wordt voor de
indicatie van ATTR-CM en proefpersonen er toegang toe hebben, mogen
proefpersonen behandeling met tafamidis starten als co-medicatie, op voorwaarde
dat ze minstens 12 maanden geblindeerde onderzoeksbehandeling hebben afgerond.
Momenteel is tafamidis in sommige regio*s goedgekeurd voor de behandeling van
ATTR-CM. Proefpersonen die behandeling met tafamidis starten voor de indicatie
ATTR-CM moeten het bezoek in maand 12 hebben afgelegd. Als een proefpersoon van
plan is therapie met tafamidis te starten meer dan 7 dagen na het bezoek van
maand 12 of een later gepland bezoek, moeten ze eerst een ongepland bezoek met
onderzoeksbeoordelingen afleggen voordat de co-medicatie gestart wordt.
Er worden het hele onderzoek lang geen andere goedgekeurde experimentele
behandelingen of therapieën die off-label of als niet voorgeschreven
supplementen worden gebruikt toegestaan voor de behandeling van ATTR-CM.
Als een proefpersoon ervoor kiest om het onderzoeksmiddel (IMP) te staken,
stoppen met het onderzoek of zich terug te trekken op enig moment, zullen ze
worden gevraagd om een vroegtijdig beëindigingsbezoek en bijbehorende
procedures te voltooien. Als een proefpersoon ervoor kiest om de behandeling
met een andere therapie, waaronder tafamidis, te starten in de eerste 12
maanden van het onderzoek, zullen ze worden gevraagd om een ET-bezoek en
bijbehorende procedures af te ronden voordat voordat ze het onderzoek
verlaten/stoppen met de behandeling. Er zal tot maand 30 maandelijks
telefonisch contact worden opgenomen met de proefpersonen. Alle deelnemende
proefpersonen zullen worden gevraagd om toestemming te geven voor het bepalen
van de vitale status (levend, overleden, harttransplantatie, ontvangen cardiale
mechanische assistent [CMAD]) in maand 30, hetzij via direct contact, hetzij
via openbare registers, ongeacht de stopzettings- of intrekkingsstatus. Tenzij
dit wordt uitgesloten door toepasselijke wet- of regelgeving, mag toestemming
voor het bepalen van de vitale status via openbare registers niet worden
ingetrokken.
Alle proefpersonen die 30 maanden geblindeerde onderzoeksbehandeling en de
laatste beoordelingen van de dubbelblinde behandelingsperiode (bezoek maand 30)
hebben voltooid, kunnen in aanmerking komen om deel te nemen aan een Open Label
Uitbreidingsonderzoek (OLE) [Onderzoek AG10-304, een ander protocol] van
langetermijn acoramidis behandeling.
Geschikte proefpersonen worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar
800 mg acoramidis HCl of overeenstemmende placebo, oraal b.i.d. toegediend.
Proefpersonen worden bij de randomisatie gestratificeerd op basis van
aanwezigheid van wild type ATTR-CM (ATTRwt-CM) of gemuteerde ATTR-CM
(ATTRm-CM), met een doel van 20% van de proefpersonen met
ATTRm-CM.Proefpersonen worden ook gestratificeerd naar NT-proBNP niveau (<=3000
vs. >3000 pg/ml) en nierfunctie, gedefinieerd door eGFR (>=45 vs. <45
ml/min/1,73 m2) bij de screening.Monsters voor plasma PK en serum/plasma PD
worden afgenomen in het PK-PD-subonderzoek.
Informatie over AE's en co-medicatie wordt tijdens het hele onderzoek
verzameld. De veiligheid en het uitvoeren van het onderzoek zal worden
gecontroleerd door een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (DMC).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Testproduct, dosering en toedieningswijze: Dag 1 tot en met het eind van de dubbelblinde behandeling: 800 mg acoramidis hydrochloride (HCl) of overeenstemmende placebo, b.i.d., oraal
Inschatting van belasting en risico
See ICF section 7.0
Publiek
1800 Owens Street Suite C-1200
San Francisco CA 94158
US
Wetenschappelijk
1800 Owens Street Suite C-1200
San Francisco CA 94158
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te
komen voor deelname aan het onderzoek:
1. In staat om een schriftelijk formulier voor geïnformeerde toestemming te
begrijpen en te ondertekenen; deze toestemming moet voor aanvang van de
onderzoeksprocedures verkregen worden.
2. Man of vrouw van >= 18 tot <=90 jaar oud ten tijde van randomisatie.
3. Een vastgestelde diagnose hebben van ATTR-CM met ofwel wild type TTR of een
variant TTR-genotype (bevestigd door genotypering)op basis van ofwel :
1. endomyocardiale biopsie met bevestigende TTR-amyloïdetypering door
massaspectrometrie, immuno-elektronmicroscopie, of immunohistochemie, of
2. positieve technetium-99m (99mTc)-pyrofosfaat- (PYP) of -bisfosfaatscan (DPD
of HMDP/HDP), gecombineerd met geaccepteerde laboratoriumcriteria met
uitzondering van een diagnose van AL-amyloïdose (op basis van zowel
immunofixatie-elektroforese (IFE) van serum en urine als serumvrije
lichteketenanalyse (sFLC)). Bij proefpersonen met gelijktijdige monoklonale
gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) kan verdere bevestiging van de
diagnose van ATTR-CM vereist zijn door weefselbiopsie met bevestigende TTR
amyloïde-typering door massaspectrometrie, of immuno-elektronmiscroscopie, of
immunohistochemie.
4. Een
a. voorgeschiedenis hebben van hartfalen, aangetoond door ten minste één
eerdere ziekenhuisopname voor hartfalen of
b. klinisch bewijs van hartfalen zonder voorafgaande ziekenhuisopname voor
hartfalen, gemanifesteerd door tekenen of symptomen van volumeoverbelasting of
verhoogde intracardiale druk (bijv. verhoogde jugulaire veneuze druk,
kortademigheid of tekenen van pulmonale congestie op röntgenfoto's of
auscultatie of perifeer oedeem) of
c. symptomen van hartfalen die lopende behandeling met een diureticum vereisten
of vereisen.
5. Symptomen van NYHA klasse I-III hebben als gevolg van ATTR-CM.
6. Vrouwelijke proefpersonen van vruchtbare leeftijd die heteroseksuele
geslachtsgemeenschap hebben, moeten instemmen met het gebruik van een zeer
effectieve anticonceptiemethode, beginnend bij de randomisatie en voortgezet
tot 30 dagen na de laatste dosis van IMP (zoals beschreven in rubriek 3.5). Een
mannelijke proefpersoon die seksueel actief is met een vruchtbare vrouw en die
geen vasectomie heeft ondergaan moet instemmen met het gebruik van een
dubbele-barrièremethode van anticonceptie (zoals beschreven in rubriek 3.5).
7. Proefpersonen die cardiovasculaire medische behandeling ondergaan, met
uitzondering van diuretische dosering, moeten stabiele doses gebruiken
(gedefinieerd als geen dosisaanpassing van meer dan 50% en geen categorische
verandering van medicatie) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan
screening.
8. >=150 m hebben afgelegd op de 6MWT tijdens ten minste 2 testen >24 uur tot <=3
weken na elkaar en voorafgaand aan de randomisatie. De gelopen afstand moet in
de twee testen binnen de 15% zijn.
Als een van de eerste twee testen niet >= 150 m is of de eerste twee testen
vallen niet binnen 15% van de gelopen afstand, moet een derde test worden
uitgevoerd <= 3 weken na de eerste test. Als de derde test nog steeds niet >= 150
m is of binnen 15% van een van de eerste twee testen, komt de proefpersoon niet
in aanmerking voor deelname.
9. Moet NT-proBNP-spiegels hebben van >=300 pg/ml bij screening.
10. Moeten een LV-wanddikte >=12 mm hebben (interventriculair septum of
LV-achterwand), zoals gemeten door transthoracale echocardiografie (ECHO) of
cardiale magnetische resonantie (CMR), gedocumenteerd in de medische
voorgeschiedenis binnen 10 jaar voorafgaand aan screening of in ECHO of CMR bij
screening.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen die bij het screeningsbezoek aan één van de volgende criteria
voldoen komen niet in aanmerking om aan het onderzoek deel te nemen:
1. Acuut myocardinfarct, acuut coronair syndroom of coronaire revascularisatie
binnen 90 dagen voorafgaand aan screening.
2. Beroerte of transient ischemic attack (TIA) binnen 90 dagen voorafgaand aan
screening.
3. Hemodynamische instabiliteit bij screening of randomisatie die, naar het
oordeel van de onderzoeker, een te groot risico zou vormen voor deelname aan
het onderzoek.
4. Zal waarschijnlijk binnen een jaar na screening harttransplantatie ondergaan.
5. Een bevestigde diagnose van lichte-keten (AL) amyloïdose.
6. Afwijkende leverfunctiewaarden bij screening, gedefinieerd als
alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >3 x
bovenlimiet van normale waarde (ULN) of totaal bilirubine >3 x ULN.
7. NT-proBNP-spiegels >=8500 pg/ml bij screening.
8. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de aanpassing van
het dieet bij nierziekte (MDRD) formule <15 ml/min/1,73 m2 bij screening.
9. Bekende overgevoeligheid voor het IMP (acoramidis of placebo), de
metabolieten daarvan of de hulpstoffen in de formulering.
10. Behandeling voor ATTR-CM met tafamidis met in de handel zijnde
geneesmiddelen zonder een geregistreerde indicatie voor ATTR-CM (bijv.
diflunisal, doxycycline), of met natuurlijke producten of derivaten die worden
gebruikt als niet-bewezen behandelingen voor ATTR-CM (bijv. groenethee-extract,
tauroursodeoxycholinezuur [TUDCA]/ursodiol), binnen 14 dagen voor dosering;
behandeling met patisiran, inotersen of ander genuitschakelingsmiddel: binnen
90 dagen voor patisiran, 180 dagen voor inotersen en 5 halfwaardetijden voor
een ander genuitschakelingsmiddel, voorafgaand aan de toediening. Indien
proefpersonen tijdens deelname aan het onderzoek toegang krijgen tot tafamidis,
is het ze toegestaan om behandeling met tafamidis te starten als een
co-medicatie als ze ten minste 12 maanden geblindeerde onderzoeksbehandeling
hebben voltooid.
11. Vereiste behandeling met calciumkanaalblokkers met effecten op het
geleidingssysteem (bijv. verapamil, diltiazem). Het gebruik van dihydropyridine
calciumkanaalblokkers is toegestaan. Het gebruik van digitalis is enkel
toegestaan indien nodig voor behandeling van atriumfibrilleren met snelle
ventrikelrespons.
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen die borstvoeding
geven moeten daarmee stoppen voordat het IMP wordt toegediend. Een negatieve
zwangerschapstest op urine is voor vrouwen van vruchtbare leeftijd vereist bij
screening en bij randomisatie.
13. Aanwezigheid van een klinisch belangrijke aanhoudende medische aandoening
of laboratoriumafwijking of conditie die de veiligheid van de proefpersoon in
gevaar kan brengen, het risico op deelname verhoogt of het onderzoek verstoort,
naar het oordeel van de onderzoeker of medische monitor.
14. Deelname aan een ander experimenteel klinisch onderzoek binnen 30 dagen
voorafgaand aan de toediening, met mogelijke resteffecten die de resultaten van
dit onderzoek zouden kunnen verstoren. Deelname aan observationele en /of
registratiestudies dient te worden besproken met de Medische Monitor.
15. Een aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker of medische
monitor, de naleving van het onderzoeksprotocol in de weg zou staan, zoals een
voorgeschiedenis van middelenmisbruik, alcoholisme of een psychiatrische
aandoening.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-004280-32-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03860935 |
| CCMO | NL70635.056.19 |