Een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch fase 3-onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met brodalumab te evalueren in vergelijking met placebo (blind) en ustekinumab ('open label') bij adolescente proefpersonen (12-17 jaar oud) met matige tot ernstige plaque psoriasis

Psoriasis is een inflammatoire huidziekte die wereldwijd bij ongeveer 2% van de
bevolking voorkomt en waar 0,7 tot 1,2% van de kinderen jonger dan 18 jaar last
van heeft.
Het is aangetoond dat de prevalentie van psoriasis bij kinderen lineair
correleert met de leeftijd. De prevalentie is laag in het leeftijdsbereik van 0
tot 6 jaar , en neemt toe tijdens de adolescentie. Ongeveer 30 tot 40% van de
volwassenen met psoriasis meldt tekenen en symptomen voor de leeftijd van 16
jaar.
Psoriasis is een chronische polygene erfelijke ziekte van ongecontroleerde
huidontsteking die zich bij de meerderheid van de patiënten manifesteert als
plaque psoriasis, klinisch gezien als scherp afgebakend, verhoogd, schilferig,
erythemateuze plaques die zich voornamelijk op de hoofdhuid, extensorische
zijden van ellebogen en knieën, en het sacrale gebied bevinden. De huidlaesies
kunnen pijnlijk en pruritisch zijn en kunnen een aanzienlijk emotioneel en
fysiek ongemak veroorzaken. In het algemeen is psoriasis bij kinderen op
dezelfde manier aanwezig als bij volwassenen, meestal met plaque-achtige
laesies die zich op de hoofdhuid, de ellebogen en de knieën bevinden.
Neerslaande factoren zijn echter belangrijker bij pediatrische psoriasis dan
bij psoriasis bij volwassenen. Bijvoorbeeld, het verschijnen van psoriatische
letsels kunnen voorkomen in niet-betrokken huid op plaatsen van trauma
(Koebner-fenomeen), en psychologische factoren zoals stress zijn ook gemeld om
pediatrische psoriasis te initiëren. Naast de huidmanifestaties wordt
pediatrische psoriasis geassocieerd met meerdere comorbiditeiten. Verhoogde
percentages van hyperlipidemie, obesitas, hypertensie, diabetes mellitus,
metabool syndroom, polycystisch eierstoksyndroom, de ziekte van Crohn, en
reumatische artritis worden gevonden bij adolescenten met psoriasis. Onlangs is
een niet-alcoholische vette leverziekte screening bij kinderen met psoriasis en
overmatige adipositas voorgesteld , waarbij het feit van deze comorbiditeit en
het belang van de vroege diagnose wordt erkend, wanneer een systemische
behandeling wordt geïndiceerd. Gezamenlijke betrokkenheid bij psoriatische
artritis komt minder vaak voor bij jongere psoriapatiënten, maar komt wel voor
bij 5-10%. Bij het behandelen van de pediatrische psoriasis een aanzienlijk
groter risico op angst en depressie in vergelijking met de controles moet
worden overwogen .
De behandelingsmogelijkheden zijn vergelijkbaar met die van volwassenen, maar
veel therapeutische middelen zijn niet goedgekeurd voor gebruik bij kinderen en
richtlijnen ontbreken over het algemeen voor deze populatie. Actuele therapie
bij kinderen is de aanbevolen eerstelijnsbehandeling voor huidgerelateerde
ziekten, en de meeste kinderen kan effectief worden beheerd met actuele
middelen (bijvoorbeeld emolliënten, corticosteroïden, calcipotriol en
koolteer). Ongeveer 8% van de adolescenten heeft een fototherapie of
systemische psoriasistherapie nodig, die meestal is voorbehouden aan patiënten
met een ernstige ziekte.

De werkzaamheid van subcutane toediening van brodalumab bepalen in vergelijking
met placebo bij de behandeling van adolescenten met matige tot ernstige plaque
psoriasis.

Dit onderzoek is opgezet als een multicentrisch, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd (dubbelblind tot week 12) en comparatorgecontroleerd
('open label' ustekinumab) klinisch fase 3-onderzoek waarin adolescenten met
matige tot ernstige plaque psoriasis worden behandeld met brodalumab,
ustekinumab, placebo gevolgd door brodalumab, of placebo gevolgd door
ustekinumab.
De brodalumab-arm en de 2 placebo-armen zijn dubbelblind tot week 12 en de
ustekinumab-arm is 'open label' gedurende het hele onderzoek. Het onderzoek is
na week 12 niet meer geblindeerd, maar de werkzaamheidsbeoordelingen worden
uitgevoerd door een aangewezen beoordelaar die geblindeerd is voor de
behandelingstoewijzing aan alle armen gedurende het hele onderzoek.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van 2 tot 4 weken (week 4/ 2
tot week 0), een inductieperiode van 12 weken (week 0 tot week 12), een
onderhoudsperiode van 40 weken (week 12 tot week 52) en een
veiligheidsfollow-upperiode van 8 weken (week 52 tot week 60).
Inductieperiode van week 0 tot week 12
Proefpersonen die in week 0 zijn gerandomiseerd naar brodalumab of naar een van
de 2 placebo-armen krijgen injecties in week 0, 1, 2, 4, 6, 8 en 10. De dosis
wordt bepaald door het lichaamsgewicht van de proefpersoon in week 0 (dag 1):
• Proefpersonen die 30 tot <70 kg wegen, krijgen 140 mg brodalumab (in een
spuit van 1,0 ml) of 1,0 ml placebo voor brodalumab.
• Proefpersonen die >=70 kg wegen, krijgen 210 mg brodalumab (in een spuit van
1,5 ml) of 1,5 ml placebo voor brodalumab.
Proefpersonen die in week 0 zijn gerandomiseerd naar ustekinumab krijgen
injecties in week 0 en 4. De dosis ustekinumab wordt bepaald door het
lichaamsgewicht van de proefpersoon bij elk doseringsbezoek:
• Proefpersonen die 30 tot <60 kg wegen, krijgen 0,75 mg ustekinumab per kg
lichaamsgewicht.
• Proefpersonen met een gewicht van >=60 en <=100 kg krijgen 45 mg ustekinumab.
• Proefpersonen met een gewicht >100 kg krijgen 90 mg ustekinumab.
Vaccinatie
Proefpersonen die in week 0 zijn gerandomiseerd naar brodalumab of een van de 2
placebo-armen krijgen 1 dosis van 0,5 ml niet-levend T-celafhankelijk
tetanustoxoïd (TT)-bevattend vaccin in week 8. De vaccinrespons wordt
geëvalueerd in week 12 en vaccingerelateerde veiligheidsbeoordelingen worden
gedurende het hele onderzoek geëvalueerd. Proefpersonen die zijn gerandomiseerd
naar alleen ustekinumab krijgen de vaccinatie niet.

Brodalumab • Brodalumab is een recombinant volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G (IgG) 2-antilichaam dat met hoge affiniteit aan de humane interleukine-17-receptor A (IL-17RA) bindt en de interactie met IL-17A, IL-17E en IL-17F blokkeert. • Werkzame stof en concentratie: brodalumab, 140 mg/ml. • Doseringsvorm: oplossing voor injectie. • Wijze van toediening: subcutane toediening. Placebo • De oplossingen van placebo voor brodalumab zijn vergelijkbaar met de actieve brodalumab-oplossingen, behalve dat ze geen werkzame stof bevatten. Ustekinumab • Ustekinumab is een humaan IgG1> monoklonaal antilichaam tegen de p40-subeenheid van de IL-12- en IL-23-cytokinen. • Werkzame stof en concentratie: ustekinumab, 90 mg/ml. • Doseringsvorm: oplossing voor injectie. • Wijze van toediening: subcutane toediening. Tdap; vaccin inclusief pertussis • Een gecombineerd TT-, difterietoxoïd- en acellulair pertussisvaccin (geadsorbeerd, gereduceerd antigeengehalte). Elke dosis van 0,5 ml is zodanig geformuleerd dat deze TT >=20 IE, difterietoxoïd >=2 IE, pertussistoxoïd 20 µg bevat. • Doseringsvorm: suspensie voor injectie. • Wijze van toediening: intramusculaire toediening. Td; vaccin niet inclusief pertussis • Een gecombineerd TT- en difterietoxoïdvaccin (geadsorbeerd, gereduceerd antigeengehalte). Elke dosis van 0,5 ml is zodanig geformuleerd dat deze TT >=20 IE en difterietoxoïd >=2 IE bevat. • Doseringsvorm: suspensie voor injectie. • Wijze van toediening: intramusculaire toediening.

Er is een onvervulde medische behoefte aan zeer effectieve nieuwe therapieën
voor gebruik bij adolescenten met matige tot ernstige psoriasis, aangezien de
momenteel goedgekeurde immunosuppressieve medicijnen ofwel langdurige
toxiciteit hebben, ofwel een minder effectief profiel.
Brodalumab is momenteel goedgekeurd voor volwassenen in de EU, Japan, Taiwan,
Thailand, Canada en de VS. Uitgebreide werkzaamheid, veiligheid en PK-gegevens
met betrekking tot de toediening van brodalumab bij volwassenen met matige tot
ernstige psoriasis zijn beschikbaar. Deze gegevens bieden voldoende
ondersteuning om deze klinische fase 3 studie te starten bij adolescenten met
matige tot ernstige psoriasis met een lichaamsgewicht van 30 kg of meer op de
basislijn. Voor deze studie mogen adolescenten met een lichaamsgewicht van
minder dan 30 kg niet deelnemen. Op basis van de gewichtsreferenties voor
jongens en meisjes tussen 12 en 17 jaar in Europa kan worden verwacht dat 95%
van de proefpersonen een gewicht tussen 30 en 95 kg hebben.
In het klinische fase 3-programma voor brodalumab bij volwassenen waren de
enige bijwerkingen (AE's) die dosisafhankelijkheid vertoonden, infecties en
neutropenie. Deze kunnen met een verhoogde frequentie voorkomen bij
proefpersonen die een hogere dosis brodalumab krijgen. Een PK-modellering en
-simulatie op basis van een populatie PK-model voor brodalumab bij volwassenen,
in combinatie met de resultaten van de fase 3-studies bij volwassenen (zie
Panel 6 van het protocol), is gebruikt om de keuze van de optimale
brodalumab-doses bij adolescenten te ondersteunen. Voor adolescenten met een
lichaamsgewicht van minder dan 70 kg is een lagere dosering brodalumab gekozen
om het voldoende veilige en optimale werkzaamheidsprofiel in deze pediatrische
populatie te garanderen (zie paragraaf 5.3.2 van het protocol).
De actieve vergelijker (d.w.z. ustekinumab) maakt deel uit van de
standaardbehandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij adolescenten
vanaf de leeftijd van 12 jaar die onvoldoende worden gecontroleerd door, of
intolerant zijn voor, andere systemische therapieën of fototherapieën in
Europa. Alle proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zullen een
effectieve biologische therapie (brodalumab of ustekinumab) krijgen tijdens de
onderhoudsperiode en er wordt verwacht dat velen een significante vermindering
van de psoriasissymptomen zullen ervaren. De frequente klinische monitoring en
de contacten met het personeel van de onderzoekslocatie zullen de kwaliteit van
de psoriasiszorg van de proefpersonen en het begrip van de ziekte verhogen. De
proefpersonen zullen ook vertrouwd raken met zelfinjecties. Deze
zal een veilige en effectieve toediening aan huis van alle andere biologische
therapieën in de toekomst mogelijk maken.
Het risico voor de proefpersonen in deze studie zal tot een minimum worden
beperkt door te voldoen aan alle criteria om in aanmerking te komen en door een
nauwgezette klinische monitoring. De maatregelen in deze proef zijn als volgt:
Uitsluiting van proefpersonen met onbehandelde systemische infecties of een
laag volledig bloedbeeld
Uitsluiting van personen met een voorgeschiedenis van actieve of onvoldoende
behandelde latente tuberculose
De veiligheid van de proefpersonen gedurende de hele behandelingsfase
nauwlettend in de gaten houden.
Veiligheidsbewaking van de proefpersonen na afloop van de behandelingsfase.
Verwacht wordt dat veel van de in aanmerking komende proefpersonen in de
afgelopen 5 jaar met Tdap geïmmuniseerd zijn en dus niet met een Tdap booster
geïmmuniseerd mogen worden tijdens de studie. Deze proefpersonen kunnen echter
wel veilig een Td booster-dosis krijgen tijdens de studie. De veiligheid van de
toediening van Tdap en Td/TD op verschillende tijdstippen is bestudeerd bij
7156 kinderen en adolescenten. De studie meldt dat Tdap veilig kan worden
toegediend met tussenpozen tot 18 maanden na een eerder Td/TD-vaccin. Bij de
proefpersonen met het meest recente eerdere Td/TD-vaccin is het erytheem van de
injectieplaats licht toegenomen en is de zwelling aanzienlijk toegenomen, maar
er zijn geen Arthus-achtige reacties of ernstige AE's gerapporteerd. De
veiligheid van Tdap-vaccinatie minder dan 2 jaar na de voorafgaande
tetanusvaccinatie is ook geëvalueerd onder gezondheidszorgpersoneel en zwangere
vrouwen. In geen van de studies werd een toename van matig tot ernstig aan het
vaccin gerelateerde AE's in gevaccineerde personen gevonden minder dan 2 jaar
na het vorig Td vaccin vergeleken met de gevaccineerde 2 jaar of meer na het
vorige Td vaccin. De bovengenoemde studies leveren het bewijs dat het veilig is
om adolescenten met een geschiedenis van eerdere TT-bevattend vaccin,
toegediend niet later dan 18 maanden voor de eerste dosis proefbehandeling.
Tdap booster kan worden toegediend met tussenpozen van 5 jaar sinds de eerste
Tdap booster en is goed verdraagzaam en immunogeen bij adolescenten. De
vaccinatiegeschiedenis van elke proefpersoon zal zorgvuldig worden geëvalueerd
door de onderzoeker, en het juiste TT-bevattend vaccin zal worden toegediend
tijdens de proef.
Er zullen geen levende vaccins worden toegestaan tijdens de studie, en de
proefpersonen moeten op de hoogte zijn van hun vaccinaties volgens het
pediatrische vaccinatieprogramma van hun land van verblijf.
Al met al worden de risico's die verbonden zijn aan deelname aan deze klinische
studie als laag beschouwd, en het voordeel van een mogelijk verbeterde
toekomstige behandelingsoptie voor adolescenten met een lichaamsgewicht van 30
kg of meer, lijdend aan psoriasis te nietgedaan.
Er is een mogelijkheid voor een positief behandelingseffect voor de
proefpersonen die deelnemen aan deze klinische studie op basis van de huidige
beschikbare klinische gegevens.