Een gerandomiseerde fase 3 studie naar stereotactische ablatieve radiotherapie voor de uitgebreide behandeling van 4-10 oligogemetastaseerde tumoren (SABR-COMET 10)

Oligometastasen zijn een beschrijving van ziekte waarbij de kanker buiten de
primaire tumor verspreid is, maar nog niet uitgebreid gemetastaseerd is. In
patienten met oligogemetasatseerde ziekte, groeit het bewijs dat behandeling
van alle zichtbare ziekte met een ablatieve behandeling (zoals chirurgie of
stereotactische radiotherapie) de oncologische uitkomt kan verbeteren
(inclusief OS en PFS).

In het verleden bestond de bewijslast om het oligometastase paradigma te
ondersteunen uit single-arm, niet gerandomiseerde studies zonder controle
groep. Een klassieke studie rapporteerde over > 5000 patienten met
longmetastasen van diverse type tumoren. In patienten die een complete resectie
ondergingen van de longmetastasen was de OS 36%, beter dan kon worden verwacht
van een cohort patienten met gemetastaseerde ziekte. Eveneens, na
radiotherapie, een recent gepoolde analyse van 361 patienten met
oligometastasen die behandeld waren met bestraling, toonden een 3 jaars OS van
56%.

Het wordt gesuggereerd dat de lange termijn overlevers in patienten met
oligogemetastaseerde ziekte na ablatieve therapie met name veroorzaakt wordt
door selectie van zeer fitte patienten met langzaam groeiende tumoren,
aangezien gerandomiseerde onderzoeken om het oligometastase paradigma te
ondersteunen, ontbreken. Echter, recentelijk hebben 4 gerandomiseerde fase II
studies bewijslast verzameld ter ondersteuning van de oligogemtastaseerde
status. In twee van de vier gerandomiseerde onderzoeken werd onderzoek gedaan
naar oligometastasen van NSCLC. In beide studies hadden patiënten een primaire
long tumor en een gelimiteerd aantal metastasen (1-3 in de ene studie, 1-5 in
de andere studie). Na initiële systemische behandeling werden patiënten
gerandomiseerd tussen standaard palliatieve behandeling vs consolidatieve
ablatieve behandeling voor alle locaties van ziekte. Beide studies werden
vroegtijdig gestaakt gezien het bewijs van voordeel in de behandelgroep, de
ablatieve behandeling gaf een 3-voudige verbetering van de PFS. Op basis van
deze resultaten is de fase III NRG LU-002 geïnitieerd, welke de impact van
consolidatieve ablatieve behandeling op OS gaat onderzoeken.

Een derde studie (EORTC 40004) onderzocht de impact van een ablatieve
behandeling (RFA) in patiënten met levermetastasen van coloncarcinoom. In deze
studie werden patiënten geïncludeerd met een gecontroleerde primaire tumor en
minder dan 10 levermetastasen, welke niet gereseceerd konden worden en zonder
metastasen buiten de lever. De patiënten werden gerandomiseerd tussen
systemische behandeling met of zonder RFA voor alle metastasen. Initieel leek
er geen significant verschil te bestaan tussen OS in de twee armen, echter na
langdurige follow up (mediaan 9.7 jaar) bleek er een significante overleving op
te treden, met een 8 jr OS van 36% in de RFA arm en 9% in de arm met
systemische therapie.

De vierde studie (SABR-COMET) includeerde 99 patienten met een gecontroleerde
primaire tumor en tot vijf metastasen. Patienten werden gerandomiseerd in een
1:2 ratio tussen standaard zorg en standaard zorg met SABR op alle metastasen.
Het primaire eindpunt was OS en de studie maakte gebruik van een fase II
screening design met een alfa van 0.20 om een initiële vergelijking tussen de
armen te maken. Meer dan 90% van de geïncludeerde patiënten had 1-3 metastasen.
OS was 28 maanden voor de controle arm versus 41 maanden voor de behandelarm 2
(p=0.09), waarmee het primaire eindpunt van de studie gehaald werd. De PFS
verdubbelde, van 6 maanden in de controle arm tot 12 maanden in de SABR groep
(p=0.001). SABR werd goed verdragen, 29% van de patiënten had bijwerkingen
graad 2 of hoger. In de groep behandelde patiënten ontstond in 4.5%
behandelings-geïnduceerde graad 5 toxiciteit.

Een onbeantwoorde vraag is wat de precieze definitie is van oligometastasen,
namelijk hoe veel metastasen kunnen ablatieve behandeling krijgen met voordeel
voor de patiënt? Veel studies hebben oligometastasen gedefinieerd als 1-3 of
1-5 metastasen, echter sommigen houden bredere definities aan (EORTC 40004),
waarbij tot 9 metastasen worden geaccepteerd. Bijvoorbeeld: een single arm fase
II studie in NSCLC patienten includeerden 24 patienten met maximaal 6
metastasen (extracranieel) en behandelden de patienten met SABR op alle laesies
tegelijkertijd met erlotinib. De behandeling werd goed verdragen, met enkel 2
patienten met graad 3 toxiciteit. Mediane OS was 20.4 maanden en de mediane PFS
was 14.7 maanden. Een tweede studie includeerde NSCLC patienten met maximaal 8
laesies, zo lang de laesies maar behandeld konden worden binnen de
geaccepteerde dosis constraints.

Bij hersenmetastasen heeft recent niet gerandomiseerd onderzoek gesuggereerd
dat patienten baat kunnen hebben van SABR bij 4-10 metastasen. De prospectieve
JLGK0901 studie behandelde 1194 patienten met 1-10 metastasen, met een totaal
volume van <=15 mL, allen met SABR. Het betrof een non-inferioriteit studie met
OS als primair eindpunt en het vergeleek patienten met 5-10 laesies versus 2-4
metastasen. De mediane OS was in beiden groepen 10.8 mnd en derhalve
niet-inferieur (p<0.0001). Behandeling werd goed verdragen, er bestond enkel 9%
bijwerkingen in beide groepen. Een separate retrospectieve studie onderzocht
SABR in patienten met >10 hersenmetastasen (64% had eerder hersenbestraling
gehad). De studie concludeerde dat radiotherapie veilig kon worden gegeven,
zonder symptomatische necrose en 13% radiografische necrose.

De toxiciteit van SABR hangt mogelijk niet af van het aantal laesies maar meer
van de doses op de gezonde omliggende organen. Voor seriele organen
(ruggenmerg, bronchi, grote vaten) zal de vermindering van de maximum dosis ook
de kans op bijwerkingen verminderen. Voor paralelle organen (long, lever, nier)
zal het risico op toxiciteit afhangen van het feit dat een kritisch volume van
het orgaan gespaard wordt van hoge dosis. Het typische kritische volume dat
gespaard moet worden is ongeveer 1/3e van het orgaan. De COMET -10 studie
heeft dosis constraints voor de seriele structuren (minimaliseren hoge dosis
volumes), voor parallele structuren (garanderen van kritisch volume sparen) en
de plannen zullen zeer conformeel gepland worden.

De toepassing van ablatieve behandelingen voor patienten met 4-10 metastasen
lijkt veelvelovend op basis van de resultaten van de gerandomiseerde studies
met 1-3 laesies en de single-arm studies waarin ablatie voor patienten met een
hogere ziekte load wordt geëvalueerd. Het is waarschijnlijk dat als het aantal
metastasen toeneemt de kans op verdere ontwikkeling van metastasen zal toenemen
en het risico op bijwerkingen van SABR ook zal toenemen. Derhalve is het
belangrijk om de SABR dosis te verlagen om de kans op bijwerkingen te
verminderen, om pre-planning te doen alvorens patiënten te includeren en als
SABR direct voorafgaande aan systemische therapie wordt gegeven om de kans op
occulte micrometastasen aan te pakken.

Het is onduidelijk of patiënten met > 3 metastasen voordeel hebben van SABR in
termen van OS, PFS en kwaliteit van leven. Het doel van deze gerandomiseerde
studie is om het effect van SABR te evalueren, vergeleken met standaard zorg,
op de overall survival, oncologische uitkomsten en kwaliteit van leven in
patienten met 4-10 metastasen en een gecontroleerde primaire tumor.

Het betreft een fase III multicentra gerandomiseerde studie. Patienten worden
gerandomiseerd in een 1:2 ratio tussen huidige standaard zorg (arm 1) versus
standaard zorg + SABR op de zichtbare laesies (arm 2).
Patienten worden gestratificeerd op de 2 meest prognostische factoren:
histologie (groep 1 prostaat, borst, nier; groep 2: alle anderen) en type van
pre-gespecificeerd systemische therapie (groep 1: immuuntherapie/targeted
therapy/hormonen; groep 2: chemotherapie; groep 3: observatie).

Standaard Arm (Arm 1) radiotherapie voor patienten in de standaard arm volgt de principes van palliatieve radiotherapie, met als doel de symptomen te verlichte of het voorkomen van complicaties. Geadviseerde doses zijn: 1 x 8 Gy, 5 x 4 Gy of 10 x 3 Gy. Patienten zouden geen SABR moeten krijgen in deze studiearm, tenzij er een duidelijk klinisch voordeel is om dit wel te doen ( e.g. SABR voor een nieuwe hersenmeta als alle ziekte gecontroleerd is door systeem therapie). Systeemtherapie zal pre-gespecificeerd worden (chemotherapie, targeted therapie, hormoontherapie, immuuntherapie). Experimentele arm (Arm 2) SABR in arm 2 zal 3 principes volgen: • Minimaliseren van toxiciteit: de SABR doses in deze studie zijn lager dan de doses die gebruikt worden bij radicale behandeling. Normale weefsle tolerantie zullen niet overschreden worden. Concurrent chemotherapie of targeted therapie op het moment van bestraling is niet toegestaan. • Minimaliseren van behandelduur: om vertraging in de voortgang tot systemische therapie te voorkomen, zal alle SABR worden gegeven gedurende 2 weken. • Pre-planning wordt verricht voorafgaande aan de inclusie. Om veiligheid te garanderen, krijgen alle patienten en pre-plan van de SABR behandeling voorafgaande aan inclusie. Als een patient pre-planning ondergaat, maar niet gerandomiseerd kan worden doordat er geen acceptabel plan gegenereerd kan worden, zal het instituut een kleine compensatie krijgen om de pre-planningskosten te dekken. De uitgangsinformatie van deze patienten worden opgeslagen.(i.e. the Eligibility Checklist and Baseline Form), maar ze worden niet gevolgd qua uitkomsten.

Teneinde de veiligheid van de patient en de effectiviteit van de afgifte van de
bestraling te garanderen, is een robuuste kwaliteits controle opgenomen. De
volgende eisen worden gesteld bij iedere patient:

• Voorafgaande aan de behandeling moet het plan voor iedere patient met een
groep worden beoordeeld (peer-reviewed) , ofwel door discussie bij een quality
assurance (QA) ronde of door een andere radiotherapeut.

• alle bestralingsplannen moeten voldoen aan de geplande dosis levels voor
gezonde organen (Appendix 1). Voorafgaande aan plan apprval moet de dosis op
ieder orgaan geverifieerd worden door de fysicus of de behandelend
radiotherapeut.

• alle dosis afgifte voor IMRT plannen (inclusief arc-based behandelingen)
moeten gecheckt worden voor behandeling door de fysicus staf.