Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514917-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. PRIMAIRE ONDERZOEKSDOELEN:*Rx-inductie: Vergelijking van de 3 jaars event-vrije overleving vanaf diagnose van twee inductie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Zenuwstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
*Randomisatie-inductie: 3-jaars event-vrije overleving vanaf datum R-I
randomisatie.
*Randomisatie-HDC: 3-jaars event-vrije overleving vanaf datum R-HDC
randomisatie.
*Randomisatie-RTx: 3-jaars event-vrije overleving vanaf datum R-Tx randomisatie.
*Chemo-immunotherapie arm: Metastatische response na 4 kuren TEMIRI-DB.
Secundaire uitkomstmaten
Voor de hele populatie hoog risico neuroblastoom patiënten:
*3-jaars en 5-jaars EFS, PFS, OS gerekend vanaf diagnose
Voor iedere behandelfase:
*5-jaars EFS, 3- en 5-jaars PFS en OS gerekend vanaf datum randomisatie/arm
inclusie
*Cumulatieve incidentie van recidief/progressie
*Cumulatieve incidentie van behandeling gerelateerde mortaliteit en ziekte
gerelateerde mortaliteit
*Overall response volgens de nieuwe INRG response criteria [PARK JR, JCO 2017]
(waaronder primaire tumor na inductie), skelet response op MIBG, beenmerg
response, lokale controle
*Therapie gerelateerde toxiciteit
Voor patiënten in de chemo-immunotherapie arm:
*Metastatische reponse na 2 kuren TEMIRI-DB, en de 3- en 5-jaars EFS/PFS/OS
vanaf de initiële diagnose
Achtergrond van het onderzoek
Hoog risico neuroblastoom is de grootste neuroblastoom risicogroep. De prognose
van patiënten met hoog risico neuroblastoom (HR-NBL) blijft slecht ondanks
multimodale therapie met inductie chemotherapie, lokale behandeling (chirurgie
en radiotherapie), hoge dosis chemotherapie (HDC) gevolgd door autologe stamcel
reïnfusie, en onderhoudsbehandeling. Als resultaat van deze strategie is de
huidige 3-jaars event-vrije overleving nu ongeveer 40% vanaf diagnose en 55%
voor die patiënten die alle verschillende onderdelen van de behandeling hebben
voltooid. Dus een verdere verbetering in uitkomst is noodzakelijk.
Inductie chemotherapie is een van de pijlers van multimodale behandeling van
HR-NBL. Tijdens de laatste vier decennia zijn verschillende chemotherapie
regimes geëvalueerd binnen deze behandelstrategie door verschillende
academische samenwerkende groepen, met een toegenomen intensiteit en
verschillende combinaties van conventionele chemotherapeutische middelen. Om
het meest effectieve chemotherapie regime te ontwikkelen en de algehele
uitkomst voor HR-NBL te verbeteren is het nodig twee inductie regimes die in de
verschillende delen van de wereld als standaard praktijk gebruikt zijn te
evalueren en vergelijken in een gerandomiseerd onderzoek.
Vragen aangaande het optimale consolidatie regime, de interactie met de
inductie chemotherapie en de rol van tandem- of multiple kuren blijven
internationaal van grote belangstelling. Bu-Mel was de meest gebruikte
conditionering in Europa, gebaseerd op resultaten die een significant voordeel
voor Bu-Mel in HR-NBL laten zien. Het is nu van groot belang de impact van een
geïntensifieerde consolidatie op de algehele uitkomst te onderzoeken. Om de rol
van tandem HDC in SIOPEN context te onderzoeken krijgen kinderen met HR-NBL in
deze studie of single HDC Bu-Mel of tandem HDC Thiotepa en Bu-Mel gevolgd door
ASCR.
Externe radiotherapie heeft een lange geschiedenis in de behandeling van
neuroblastomen. Binnen de SIOPEN groep wordt het standaard gegeven na inductie
chemotherapie, chirurgie en consolidatie. Er zijn klinische studies nodig om
het gebruik te optimaliseren en de huidige uitkomst te verbeteren. Binnen de
SIOPEN wordt standaard 21,6 Gy. gegeven aan alle patiënten, ongeacht de
ziekte-uitbreiding en uitkomst van chirurgie. Gezien de slechte prognose van de
HR populatie is onderzoek naar escalatie van lokale therapie erg gewenst. We
willen de vraag beantwoorden of dosisescalatie boven 21,6 Gy. zorgt voor een
beteren uitkomst wat betreft overleving voor patiënten met een restziekte na
operatie. De randomisatie in deze studie (21,6 Gy. vs. 21,6 Gy + 14,4 boost op
resttumor) zal vaststellen of patiënten met een macroscopische rest na HDC-ASCR
en chirurgie het beter doen met een hogere dosis radiotherapie.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514917-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
PRIMAIRE ONDERZOEKSDOELEN:
*Rx-inductie: Vergelijking van de 3 jaars event-vrije overleving vanaf diagnose
van twee inductie chemotherapie schema*s, GPOH en RAPID COJEC, bij patiënten
met een hoog risico neuroblastoom.
*Rx-HDC: Vergelijking van de 3 jaars event-vrije overleving vanaf randomisatie
bij een single HDC met Bu-Mel versus een tandem HDC met Thiotepa gevolgd door
Bu-Mel, bij patiënten met een hoog risico neuroblastoom en voldoende response
op de inductie chemotherapie.
*Rx-radiotherapie: Vergelijking van de 3 jaars event-vrije overleving vanaf
randomisatie van 21,6 Gy op het pre-operatieve tumorgebied versus 21,6 Gy RT
gevolgd door een extra boost tot 36 Gy op de resttumor bij patiënten met een
macroscopische rest na HDC en resectie.
*Chemo-immunotherapie arm: Metastatische response na 4 kuren van
irinotecan-temozolomide (TEMIRI) gecombineerd met dinutuximab beta (DB) in
patiënten met onvoldoende metastatische response bij het einde van inductie
(TEMIRI-DB)
SECUNDAIRE ONDERZOEKSDOELEN:
*Het beschrijven van de EFS, PFS en OS vanaf diagnose.
*Het beschrijven van het effect van RAPID COJEC- en GPOH inductiechemotherapie
op metastatische ziekte tijdens en na het einde van de inductie.
*Het beoordelen van de correlatie tussen metastatische ziekte tijdens en na
inductie chemotherapie en overleving (EFS en OS).
*Het beschrijven van het effect van HDC met Bu-Mel versus Thiotepa + BuMel op
progressie vrije overleving (PFS) en OS.
*Het beschrijven en vergelijken van toxiciteit gerelateerd aan RAPID COJEC en
GPOH inductie therapie.
*Het beschrijven en vergelijken van de acute- en lange termijn toxiciteit van
beide HDC armen.
*Het beschrijven van de lange termijn toxiciteit van dinutuximab beta
*Het onderzoek van de relatie tussen de kwaliteit van de chirurgische resectie
van de primaire tumor, lokale controle en overleving.
*Het onderzoeken van de impact van de radiotherapie dosis op het aantal lokale
recidieven.
*Het verzamelen van data over geselecteerde biomarkers, biologische en
genetische kenmerken en het vergelijken van de effecten van deze biomarkers en
kenmerken op de respons, event-vrije overleving, algehele survival en de
incidentie van recidief/progressie.
*Het beschrijven van de 3- en 5-jaars EFS en OS van patiënten in de
chemo-immunotherapie arm met TEMIRI-DB, Thio en BuMel en huidige hoog risico
behandeling
*Het beschrijven van de metastatische response na 2 kuren TEMIRI-DB bij
patiënten met onvoldoende metastatische response bij einde van de
inductiechemotherapie
*Het beschrijven van acute toxiciteit van de combinatie TEMIRI-DB
Onderzoeksopzet
Dit is een internationale open-label, gerandomiseerde, multicenter, fase III
trial, welke drie sequentiële randomisaties bevat ter beoordeling van de
effectiviteit van zowel inductie- en consolidatie chemotherapie schema*s als de
radiotherapie bij patiënten met een hoog risico neuroblastoom.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten ontvangen: *INDUCTIE CHEMOTHERAPIE Randomisatie tussen RAPID COJEC en GPOH chemotherapie *CHIRURGIE PRIMAIRE TUMOR (volgend standaard in Nederland) * BIJ ONVOLDOENDE METASTATISCHE RESPONSE NA INDUCTIE: - 4 kuren TEMIRI-DB *CONSOLIDATIE CHEMOTHERAPIE Randomisatie tussen single HDC Bu-Mel en tandem HDC bestaande uit Thiotepa en Bu-Mel, gevolg door autologe stamcel reïnfusie. *EXTERNE RADIOTHERAPIE PRIMAIRE TUMOR -macroscopische tumorresten: Randomisatie van dosering radiotherapie; 21,6 Gy. versus 21,6 Gy + 14,4 Gy. boost. -no macroscopic residual tumor: 21,6 Gy. op het pre-operatieve tumorbed. *ONDERHOUDSBEHANDELING MET IMMUNOTHERAPIE EN ISOTRETINOÏNE (volgens standaard in Nederland)
Inschatting van belasting en risico
Randomisatie-inductie:
Standaardbehandeling in Nederland is inductie volgens GPOH. Van beide inductie
behandelingen zijn bijwerking bekend en vergelijkbaar. Er zijn vooraf geen
bekende extra risico*s. Voor Nederlandse patiënten zal loting voor de
experimentele arm RAPID-COJEC een duur van inductie en ziekenhuisopname
(belasting) beperken.
Randomisatie-HDC:
Standaardbehandeling in Nederland is consolidatie met HD-BuMel (zonder
HD-Thiotepa). Patiënten die randomiseren voor behandeling met HD-Thiotepa
worden voor deze kuur ongeveer 10 dagen extra opgenomen voor behandeling en
herstel. Ze maken kans op de bijwerkingen behorende bij deze behandeling. Deze
bijwerkingen zijn bekend en acceptabel omdat dit mogelijk kan bijdragen aan een
bijdragen aan een grotere kans op genezing in deze populatie/aandoening met een
slechte uitkomst.
Randomisatie-radiotherapie:
Standaardbehandeling in Nederland is behandeling zonder boost. Patiënten die
loten voor behandeling met boost maken mogelijk een iets grotere kans op
bijwerkingen en late effecten. In verband met de boost zal de bestraling
mogelijk enkele dagen langer duren. Lokale boost kan bijdragen aan een betere
lokale controle en behandelresultaat.
Intensificatie chemo-immunotherapie:
Standaard behandeling in Nederland is behandeling met 3x TEM-IRI. Bij deelname
aan protocol wordt parallel aan TEM-IRI het middel Dinutuximab beta gegeven,
aan deze groep met slechte prognose. Deze combinatie heeft bemoedigende
resultaten laten zijn bij recidief- en refractaire patiënten na primaire
behandeling. De additionele toxiciteit van Dinutuximab is beperkt, de meeste
waargenomen toxiciteit wordt veroorzaakt door de (standaard) chemotherapie
TEM-IRI.
Publiek
Rue Édouard Vaillant 114
Villejuif F-94805
FR
Wetenschappelijk
Rue Édouard Vaillant 114
Villejuif F-94805
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
R-I inclusie criteria:
-Vastgestelde diagnose hoog risico neuroblastoom
-Geen voorafgaande chemotherapie, of binnen 21 dagen na 1 kuur chemotherapie
voor patienten met gelokaliseerd neuroblastoom met MYCN amplificatie of
patienten met gemetastaseerd neuroblastoom behandeld in een klinische
noodsituatie
-Vrouwen in vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum of urine
zwangerschapstest hebben voor start van de behandeling. Sexueel actieve
patiënten moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie tijdens de
behandeling tot één jaar na de behandeling. Vrouwen die borstvoeding geven
moeten instemmen met het stoppen van borstvoeding.
-Schriftelijke toestemming voor deelname aan de R-I randomisatie van patiënt
en/of ouders/wettelijk vertegenwoordiger.
R-HDC:
-Hoog risico neuroblastoom, BEHALVE patiënten met stadium M, 12-18 maanden oud,
met alleen numerieke chromosomale veranderingen en in complete metastatische
remissie aan het einde van de inductie.
-Leeftijd <21 jaar.
-Metastatische complete response of metastatische partiële response:
*Botziekte: MIBG-uptake (of FDG-PET uptake voor MIBG non-avide tumoren)
complete verdwenen of SIOPEN score <= 3 en ten minste 50% reductie in MIBG score
(of <= 3 botlaesies en tenminste 50% reductie in aantal FDG-PET avide botlaesies
bij MIBG non-avide tumoren).
*Beenmerg ziekte: CR en/of minimale ziekte volgens internationale neuroblastoom
respons criteria [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
*Andere metastatische lokalisaties: Complete response na inductie chemotherapie
+/- chirurgie.
-Acceptabele orgaanfunctie en performance status:
*Performance status groter of gelijk aan 50%.
*Hematologische status: ANC >0,5 x10^9/L, bloedplaatjes > 20 x10^9/L.
*Hartfunctie (< graad 2).
*Normale X-thorax en zuurstof saturatie.
*Afwezigheid van een toxiciteit >= graad 3.
-Voldoende afgenomen stamcellen aanwezig; tenminste vereist: 6 x10^6 CD34+
cellen/kilo lichaamsgewicht opgeslagen in 3 gescheiden fracties.
-Schriftelijke toestemming voor deelname aan de R-HDC randomisatie van patiënt
en/of ouders/wettelijk vertegenwoordiger.
R-RTx:
-Geen aanwijzingen voor ziekte progressie na HDC/ASCR.
-Interval tussen laatste ASCR en radiotherapie start tussen 60 en 90 dagen.
-Performance status groter of gelijk aan 50%.
-Hematologische status: ANC >0,5 x10^9/L, bloedplaatjes > 20 x10^9/L.
-Schriftelijke toestemming voor deelname aan de R-RTx randomisatie van patiënt
en/of ouders/wettelijk vertegenwoordiger.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria specifiek voor de R-I randomisatie (RAPID COJEC/GPOH):
-Obstructie van de urineafvloed >= graad 3
-Hartfalen of myocarditis >= graad 2, aritmie of myocardale infectie
-Perifere motor-of sensor neuropathie >= graad 3
-Demyeliserende type Charcot-Marie-Tooth syndroom
-Gehoorsbeperking >= graad 2
-Gelijktijdig profylactisch gebruik van fenytoïne
-Cardiorespiratoire ziekte, die contra-indicatie voor hyperhydratie vormt.
Exclusiecriteria gemeenschappelijk voor alle randomisaties (R-1, R-HDC en
R-RTx):
-Niet voldoen aan een inclusiecriterium voor R-I, R-HDC of R-Tx zorgt ervoor
dat de patiënt niet eligible wordt voor de randomisatie in die therapie fase.
Deze patiënten blijven in de studie en krijgen de standaard behandeling voor
die fase, en deze patiënten zouden potentieel eligible zijn voor de
randomisatie in de volgende randomisatie
-Leverfunctie: Alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN en bloed bilirubine >
1.5 x ULN (toxiciteit >= graad 2). Indien toxiciteit >= graad 2, contact opnemen
met de nationaal coördinerend onderzoeker om de behandeling te bespreken
-Nierfunctie: Creatinine klaring en/of GFR < 60 ml/min/1.73m² (toxiciteit >=
graad 2). Indien GFR < 60 ml/min/1.73m², contact opnemen met de nationaal
coördinerend onderzoeker om deelname te bespreken.
-Dyspneu in rust en/of saturatie <95% in lucht
-Een oncontroleerbare bijkomende ziekte of infectie, die naar mening van de
onderzoeker deelname aan de studie beperkt.
-Patiënt onder voogdijschap of beperkt in zijn vrijheid door een gerechtelijke
of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven.
-Deelname aan een andere klinische studie met een IMP tijdens de
onderzoeksbehandeling
-Gelijktijdig gebruik van gele koorts vaccin en vaccins met levende virussen of
bacteriën.
-Allergie voor pinda*s of soja.
-Chronische darmontsteking en/of darmobstructie.
-Zwangere- of borstvoeding gevende vrouwen.
-Bekende overgevoeligheid voor de actieve substantie of hulpstoffen van de
medicatie.
-Gelijktijdig gebruik van St. Jans-kruid (Hypericum Perforatum).
Exclusie criteria to R-HDC:
Patienten met onvoldoende response aan het einde van de inductie; SIOPEN score
> 4 or minder dan 50% afname van mIBG score or > 3 bot laesies of minder dan
50% reductive in het aantal FDG-PET avide botlaesies bij mIBG non avide tumoren
zijn niet eligible voor R-HDC.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-514917-36-00 |
| EudraCT | EUCTR2019-001068-31-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04221035 |
| CCMO | NL72098.041.20 |