Azole-echinocandine combinatietherapie voor invasieve aspergillose. Een pragmatisch. gerandomiseerd, multicenter, vergelijkend onderzoek

Patiënten met onderliggende hematologische maligniteiten of die
immuungecompromitteerd zijn om verschillende andere redenen, zijn vatbaar voor
schimmelinfecties. Invasieve aspergillose (IA) is een veel voorkomende
complicatie tijdens remissie verzoorzaakt door chemotherapie voor acute
leukemie of andere hematologische maligniteiten, evenals voor degenen die
allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of vaste
orgaantransplantatie (SOT) hebben ondergaan. Voor meer dan 15 jaar is
voriconazol, een geneesmiddel van de triazole-klasse, de aanbevolen behandeling
voor deze levensbedreigende infectie nadat een cruciale gerandomiseerde studie
een verbeterde overleving met voriconazol liet zien in vergelijking met
amfotericine B deoxycholaat. Echter, ook met voriconazol is de totale sterfte
na 6 weken nog steeds onaanvaardbaar hoog met 25-30% (Herbrecht et al., 20021).
Daarom werd in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek de werkzaamheid van
voriconazol met of zonder anidulafungine beoordeeld voor de behandeling van IA
bij hematologische patiënten om te bewijzen dat combinatietherapie de uitkomst
kan verbeteren. Van de 277 patiënten met IA in deze studie was de 6-weken
mortaliteit met combinatie therapie 30% lager (19,3%) dan met monotherapie
(27,5%), p = 0,087. In een post-hoc analyse van de 222 patiënten met
radiografische afwijkingen en een positieve galactomannan-antigeentest werd een
statistisch significant verschil in mortaliteit waargenomen (p = 0,037). Hoewel
deze studie niet tot overtuigend bewijs leidde ten gunste van
combinatietherapie, is het een geloofwaardige studie die bijdraagt **aan de
reeds bestaande in-vitro- en dierstudies ter ondersteuning van
echinocandine-triazole-combinatietherapie voor IA en aldus de weg vrijmaakt
voor een tweede grotere en pragmatische klinische proef. Een andere belangrijke
en nieuwe overweging bij de behandeling van IA is de opkomst van infecties met
triazole-resistente A.fumigatus. Dit wordt steeds meer een wereldwijd probleem
en leidt tot langer verblijf in het ziekenhuis, hogere kosten en wordt
geassocieerd met een zeer hoge sterfte. Het is zeer waarschijnlijk dat het
overmatige gebruik van antischimmelmiddelen van de triazole-klasse in de
landbouw de basis van dit probleem heeft gevormd. Sinds 2018 beveelt de
Nederlandse Werkgroep Antibioticatherapie (SWAB) richtlijn voor de behandeling
van invasieve schimmelinfecties vooraf combinatietherapie (azole plus
echinocandins of liposomaal-amfotericine B) aan tot resistentie kan worden
uitgesloten als een van de behandelopties voor IA.

Gezien het bewijs voor voriconazol-echinocandine-combinatietherapie en de
toenemende incidentie van voriconazol-resistente A. fumigatus in België en
Nederland, is dringend een groot klinisch onderzoek naar de waarde van
combinatietherapie nodig.

Primair doel
1. Evalueren of de overleving bij patiënten met een triazol-gevoelige IA kan
worden verbeterd als de initiële therapie bestaat uit combinatietherapie van
triazole met echinocandine in plaats van monotherapie met triazole.
Secundaire doelen
1. Evalueren of een triazole / echinocandine-combinatietherapie de algehele
kwaliteit van leven verbetert en of het een kosteneffectieve interventie is
2. De uitkomst evalueren van patiënten waarbij een triazol-resistente A.
fumigatus wordt gedetecteerd in relatie tot de initiële antischimmelbehandeling
die ze hadden gekregen (d.w.z. triazole monotherapie of combinatietherapie).
3. De uitkomst evalueren van patiënten bij wie het testen op resistentie niet
succesvol is in functie van de antischimmelbehandeling die ze hebben gekregen.
4. Evalueren of de baseline serum galactomannan waarde en de serum
galactomannan kinetiek voorspellend zijn voor de totale 6 weken
overleving.

Een niet-geblindeerde, gerandomiseerde, pragmatische klinische fase 3-studie.

Interventie: Behandeling met een triazole (voriconazol of isavuconazol of posaconazol) + anidulafungin IV. Het triazole wordt toegediend voor minimaal 6 weken terwijl anidulafungin wordt gegeven gedurende minimaal 7 en maximaal 28 dagen. Comparator: Behandeling met een triazole (voriconazol of isavuconazol of posaconazol) gedurende minimaal 6 weken.

De veiligheid van deze combinatietherapie is eerder aangetoond in een grote
klinische randomisatiestudie. Als gevolg van zowel de onderliggende ziekte als
de chemotherapie wordt bij deze patiëntenpopulatie zeer vaak ernstige
bijwerkingen waargenomen (bijv. bloeding, levensbedreigende infecties,
overlijden door progressie van de onderliggende ziekte). De studie bestaat uit
4 studiesbezoeken en aangezien de meeste patiënten aan het begin van de
therapie in het ziekenhuis zullen worden opgenomen, zullen maar weinig van
deze ziekenhuisbezoeken extra bovenop de standaardzorg zijn.