Om de activiteit te bepalen (gemeten aan de hand van het objectieve responspercentage volgens RECIST1.1) van monalizumab en trastuzumab bij patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Hoofddoel:
Om de activiteit te bepalen (gemeten aan de hand van de objectieve respons van
RECIST1.1) van monalizumab en trastuzumab bij patiënten met gemetastaseerde
HER2-positieve borstkanker.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelstellingen:
• Om de activiteit te evalueren (gemeten aan de hand van de objectieve respons
van RECIST1.1) bij alle geïncludeerde patiënten
• Evalueren van progressievrije overleving volgens RECIST1.1
• Om de algehele overleving te evalueren
• Om de veiligheid van monalizumab en trastuzumab te evalueren als het
percentage patiënten met toxiciteit en immuungerelateerde bijwerkingen
Achtergrond van het onderzoek
De hoeksteen van de behandeling van HER2-positieve borstkanker richt zich op
HER2 met trastuzumab. Het werkingsmechanisme van trastuzumab is gedeeltelijk
gebaseerd op de lysis van tumorcellen via ADCC, een celgemedieerd
immuunmechanisme dat NK-cellen vereist. Monalizumab is een antilichaam gericht
tegen de remmende receptor NKG2A op NK-cellen en CD8 T-cellen en heeft
klinische activiteit aangetoond in combinatie met cetuximab
(anti-EGFR-antilichaam) bij hoofd- en halskanker. Onze hypothese is dat de
combinatie van trastuzumab en monalizumab anti-tumorimmuniteit kan bevorderen
door NK-cellen en CD8 T-cellen in HER2-positieve borstkanker los te laten en
daardoor klinische reacties te induceren.
Doel van het onderzoek
Om de activiteit te bepalen (gemeten aan de hand van het objectieve
responspercentage volgens RECIST1.1) van monalizumab en trastuzumab bij
patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker.
Onderzoeksopzet
Om een beeld te krijgen van de reeds aanwezige immuniteit worden de stromale
tumor-infiltrerende lymfocyten (sTIL's) waarden bepaald tijdens screening.
Klinische werkzaamheid wordt beoordeeld ongeacht de stromale
tumor-infiltrerende lymfocyten waarden.
Een optimaal Simon's two-stage design zal worden gebruikt. De nulhypothese dat
het werkelijke responspercentage 10% is, zal worden getoetst aan een eenzijdig
alternatief. In de eerste fase worden per cohort 11 patiënten opgebouwd. Als er
bij deze 11 patiënten 1 of minder reacties zijn, wordt het cohort stopgezet.
Anders worden 8 extra patiënten opgebouwd voor in totaal 19 patiënten. De
nulhypothese van een responspercentage van 10% wordt verworpen als 4 of meer
responsen worden waargenomen bij 19 patiënten. Dit ontwerp levert een type I
foutenpercentage van 0,1 en een vermogen van 0,9 op wanneer het werkelijke
responspercentage 35% is. Afhankelijk van de tussentijdse analyse worden
maximaal 19 patiënten opgenomen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden om de twee weken behandeld met monalizumab (750 mg) en trastuzumab (4 mg / kg) tot progressieve ziekte of ondraaglijke toxiciteit.
Inschatting van belasting en risico
Het belangrijkste risico verbonden aan het gebruik van monalizumab zijn
infusiegerelateerde reacties, zoals beschreven in de brochure van de
onderzoeker (versie 10.1, gedateerd op 09 nov 2021). Activering van NK-cellen
en subset T-cellen door blokkade van remmende receptoren kan mogelijk leiden
tot immuungerelateerde bijwerkingen (AE's). Bovendien kan trastuzumab cardiale
toxiciteit veroorzaken met een afname van de linkerventrikelejectiefractie. Dit
wordt tijdens de proef zorgvuldig gevolgd. Het potentieel van monalizumab (en
trastuzumab) om duurzame responsen te induceren door reactivering van T-cellen
en NK-cellen kan van voordeel zijn voor patiënten.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Histologisch bevestigde HER2-positieve (immunohistochemie 2+ met
SISH-versterking of 3+ ongeacht SISH-versterking) borstkanker.
HER2-positiviteit moet zijn beoordeeld op een baseline studiebiopt van een
metastatische laesie.
• Histologische of cytologische bevestigde lokaal ongeneeslijke of
gemetastaseerde ziekte
• Toegankelijke laesie voor studiebiopsieën.
• Toediening van ten minste één lijn van palliatieve behandeling met
gedocumenteerde progressie en maximaal drie lijnen van palliatieve
chemotherapie in combinatie met HER2-richtmiddelen (TDM-1 wordt beschouwd als
één lijn van palliatieve behandeling). Trastuzumab in combinatie met endocriene
behandeling is niet gedefinieerd als één behandelingslijn.
• Gedocumenteerde progressie tijdens eerdere op trastuzumab gebaseerde therapie
• Meetbare ziekte volgens RECIST1.1 (ten minste één doellaesie)
• Linker ventriculaire ejectiefractie van 50% of hoger
• WHO-prestatiestatus van 0 of 1
• Geen tekenen van een viscerale crisis
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als ze behandeld zijn,
asymptomatisch en er is geen bewijs van MRI-progressie gedurende ten minste 4
weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie. Er moet ook geen vereiste zijn
voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag
prednisonequivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan toediening
van het onderzoeksgeneesmiddel
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot,
voortdurende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen,
onstabiele angina pectoris
• bekende lokalisatie van de leptomeningeale ziekte
• geschiedenis van het ontvangen van andere therapieën tegen kanker binnen 2
weken na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
• geschiedenis van immunodeficiëntie, auto-immuunziekte, aandoeningen die
immunosuppressie vereisen (> 10 mg dagelijkse prednisonequivalenten) of
chronische infecties. Personen met vitiligo, diabetes mellitus type I met een
stabiel insulineregime, psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig
is of opgelost astma / atopie bij kinderen, vormen een uitzondering op deze
regel. Personen die intermitterend gebruik van bronchusverwijders, geïnhaleerde
steroïden of lokale steroïde-injecties vereisen, worden niet uitgesloten van
het onderzoek. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op
hormoonvervanging, het syndroom van Sjøgren of aandoeningen waarvan niet wordt
verwacht dat ze zullen terugkeren zonder een externe trigger, worden niet
uitgesloten van de studie. Daarnaast worden ook patiënten met de Ziekte van
Graves die stabiel zijn op hormoonvervanging niet uitgesloten van de studie.
Bijniervervangende doses> 10 mg dagelijkse prednisonequivalenten zijn
toegestaan **bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• voorafgaande behandeling met blokkade van het immuuncontrole of andere vormen
van immunotherapie, zoals maar niet beperkt tot: anti-PD- (L) 1, anti-PD-L2,
anti-CTLA-4, anti-GITR of CD137 / OX40-agonisten
• voorafgaande behandeling met op HER2 gebaseerde vaccins
• levend vaccin binnen twee weken voor aanvang van de studie, op elk moment
tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis monalizumab.
Geïnactiveerde vaccins, zoals de seizoensgriepvaccinatie, zijn toegestaan
• geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartaandoeningen,
waaronder congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart
Association >= 3), angina, myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de
studiebehandeling of ventriculaire aritmie.
• actieve andere kanker
• positieve test voor oppervlakte-oppervlakte-antigeen van het hepatitis
B-oppervlak (HBsAg) of ribonucleïnezuur van het hepatitis C-virus
(HCV-antilichaam), wat duidt op acute of chronische infectie.
• allogene stamcel- of orgaantransplantatie, HIV of actieve tuberculose
• geschiedenis van ongecontroleerde ernstige medische of psychiatrische ziekte
• Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische
toestand die de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema mogelijk
belemmert
• huidige zwangerschap of borstvoeding. Vrouwen die zwanger kunnen worden
(WOCBP) moeten adequate anticonceptiebescherming gebruiken. WOCBP moet een
negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-000849-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04307329 |
| CCMO | NL73029.031.20 |