2000 HIV humaan functioneel genoom partner programma

Chronische HIV-infectie leidt tot een dysregulatie van het immuunsysteem, zelfs
als virale suppressie wordt bereikt door behandeling met een combinatie van
AntiRetrovirale Geneesmiddelen (cART). Aan de ene kant veroorzaakt HIV
persistente immuunactivatie, wat gerelateerd is aan verschillende veel
voorkomende niet-AIDS gerelateerde ziekten zoals hart- en vaatziekten (CVD) of
niet-alcoholische leververvetting (NAFLD). Aan de andere kant belemmert
versnelde veroudering / uitputting (senescentie) van het immuunsysteem bij HIV
patiënten een effectieve afweer tegen infectieziekten en kanker. Evenzo creëert
deze ontspoorde ontstekingsbalans een nis voor aanhoudende virale replicatie
en voorkomt genezing of functionele genezing van HIV. We begrijpen de
mechanismen die aan dit fenomeen ten grondslag liggen nog onvoldoende. Toch is
er een streven om deze balans te herstellen maar hoe dit te bereiken is ook
onbekend. Een betere en geïntegreerde visie op de verschillende functies van
het immuunsysteem is daarom geboden. Het Human Functional Genomics Project
(HFGP) heeft als doel om een geïntegreerde visie op de verschillende functies
van het immuunsysteem te ontwikkelen bij gezonde proefpersonen en bepaalde
patiënten categorieën. Een beperkte HFGP-studie bij 200 HIV-patiënten is
recent verricht die reeds de eerste inzichten in immuundysregulatie bij deze
patiënten laat zien. In het huidig voorstel willen we een groter cohort van
HIV-geïnfecteerde patiënten includeren, ook met extremere klinische fenotypes,
waardoor we in staat zijn om een **veel preciezere beoordeling te geven van de
factoren die ten grondslag liggen aan de immuundysregulatie. Door het
includeren van HIV patiënten in een confirmatie cohort, kunnen we deze
inzichten ook bevestigen. Deze onderzoeken kunnen uiteindelijk resulteren in
nieuwe gerichte behandelingen die de immunologische dysbalans in HIV patiënten
proberen te herstellen, en hopelijk daarmee de morbiditeit en mortaliteit
verminderen en de weg vrijmaken voor effectieve strategieën voor virale
eliminatie.

Primaire doelen
• Door een systeembiologische benadering, identificatie van een **reeks
kandidaat-biomarkers (BM) en / of mechanismen die correleren met bepaalde
niet-AIDS comorbiditeiten (met name NASH, CVD) bij HIV-positieve individuen in
vergelijking met gezonde controle personen
• Integratie van verschillende 'omics'-data om biologische processen
(biomarkers, pathways en / of mechanismen) te identificeren die geassocieerd
zijn met extreme HIV- klinische fenotypen zoals elite controllers,
post-treatment controllers, immunologische non-responders en snelle progressors.
• Prioritering van therapeutische gastheerdoelen die van belang zijn, hetzij
voor het ontdekken van geneesmiddelen (dwz screening en / of
lead-optimalisatie) of voor toepassing niet-HIV medicatie voor HIV patiënten.

Secundaire doelstellingen
• Evaluatie hoe de relatie gastheer / immuun-profielen invloed heeft op de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van verschillende medicatie
regimes.
• Evaluatie hoe veroudering, vrouwelijk geslacht en genetische achtergrond
bijdragen aan de gastheer-afweerprofielen die:
- specifiek zijn voor HIV-infectie in vergelijking met gezonde controle
personen;
- een associatie hebben met niet-AIDS comorbiditeiten bij HIV-infectie
vergeleken met niet-HIV chronische ziekten.

Er zal een multicenter onderzoek worden uitgevoerd om twee Human Functional
Genomics cohorten op te bouwen met in totaal 2000 HIV-patiënten, bestaande uit
een discovery-cohort (n = 1200) en confirmatiecohort (n = 800). Na een inclusie
periode van 2 jaar volgt een follow-up periode van 2 jaar. De
patiëntenpopulatie omvat verschillende klinische fenotypen zoals langdurige
niet-progressors (~ 2-3%), immunologische non-responders (~ 3%) en snelle
progressors (~ 4-5%). Verder worden patiënten geïncludeerd uit klassieke
risicogroep zoals mannen die seks hebben met mannen (MSM), vrouwen en personen
uit Sub Sahara Afrika. De aantallen en selectie van patiënten heeft voldoende
statistische kracht, ook om de patiënten met etnische/genetische diversiteit te
analyseren.

Er zullen verschillende technieken worden gebruikt om de studiepopulatie
gedetailleerd te kunnen karakteriseren:

Bij inclusie:
1. Metadata zullen worden verzameld aan de hand van vragenlijsten (over
leefstijl, gezondheid, klinische symptomen, psychische gesteldheid). Klinische
data zal worden verzameld uit de patiëntendossiers en van de Stichting HIV
Monitoring.
2. Aan HIV gerelateerde co-pathologieën zullen worden bestudeerd:
• Cardiovasculaire risicoscores (Framingham CVD score) worden verzameld en
de intima-media dikte zal worden bepaald in
minimaal 300 proefpersonen door middel van echografie.
• Leververvetting zal worden bestudeerd door middel van echografie van de
lever en fibroscan in minimaal 600 proefpersonen.
3. Bloedafname (89 ml) voor:
• DNA-isolatie ten behoeve van genetische analyse
• Functie van het immuunsysteem wordt bestudeerd door middel van
immunofenotypering met flow cytometrie, meten van circulerende
inflammatoire markers in plasma of serum, in-vitro stimulatie
experimenten en meten van transcriptoom (RNA sequencing).
• Metaboloom-analyse
• Virologie analyse, ter karakterisering van het HIV reservoir, HIV
resistentie en detecteren van virale sequenties in circuleren DNA en RNA.
4. Verzamelen van ontlasting en speeksel voor microbioom analyse.
5. Verzamelen van urine voor metabolieten analyse.

Na 2 jaar (20-26 maanden) follow-up:
1. Klinische data zal worden verzameld uit de patiëntendossiers en van de
Stichting HIV Monitoring.
2. Aan HIV gerelateerde co-pathologieën zullen worden bestudeerd:
• Cardiovasculaire risicoscores (D:A:D risk score and Framingham CVD
score) worden verzameld en de intima-media dikte zal worden bepaald in minimaal
300 proefpersonen door middel van echografie. Dit gebeurt alleen in de
proefpersonen die dit ook bij inclusie hebben ondergaan.
• Leververvetting zal worden bestudeerd door middel van echografie van de
lever en fibroscan in minimaal 600 proefpersonen. Dit gebeurt alleen in de
proefpersonen die dit ook bij inclusie hebben ondergaan.
3. Bloedafname (10 ml) voor analyse van potentiële biomarkers en infectie-
en/of onstekingsparameters. Bij een subset van de deelnemers zullen we 40 mL
extra bloed afnemen voor extra virologische en immunologische analyses. Deze
groep is als volgt gedefinieerd:
• De 2000HIV deelnemers die staan geregistreerd met het hiv klinische
fenotype 'elite controller' (n*70), en
• De 2000HIV deelnemers met het hiv fenotype 'normal progressors' die ook
hebben deelgenomen aan de 2000HIV-Trained substudie (NL76999.091.21/2021-7495,
n*30).

Nihil risico, behalve eventueel lokale bloeduitstorting na venapunctie voor
bloedafname. De belasting voor de proefpersonen bestaat voornamelijk uit een
tijdsinvestering. Het invullen van de vragenlijsten kost naar schatting 30-40
minuten. Het verzamelen van de ontlasting, urine en swabs kost naar schatting
samen ongeveer 10 minuten. Daarnaast komen proefpersonen tweemaal naar het
ziekenhuis voor niet-invasieve metingen en bloedafname. We zullen proberen dit
te plannen aansluitend aan een reguliere controle, zodat de extra reistijd
wordt geminimaliseerd. De bezoeken zullen naar schatting 60 minuten per bezoek
in beslag nemen.