Een first-in-human, open-label, meervoudig dosisoplopend fase I/II-onderzoek met meerdere delen naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, biologische en klinische activiteit van DF1001 bij patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide solide tumoren, en expansie bij geselecteerde indicaties

De ontwikkeling van checkpointremmers (CPI*s; bijvoorbeeld het antilichaam
anti-PD 1, [anti-geprogrammeerde celdood-eiwit 1] of anti-PD-L1
[anti-PD-ligand-1-eiwit]) heeft de behandeling van vele soorten tumoren
ingrijpend veranderd. CPI*s zijn echter alleen actief in een subset patiënten,
zelfs bij ziekten waarvoor ze zijn goedgekeurd, en leveren voor veel patiënten
geen klinisch voordeel op. Een van de redenen voor de ineffectiviteit van CPI
is de afwezigheid van infiltrerende immuuncellen in de tumor (*koude* tumoren).
CPI*s zijn wel actief in tumoren waarbij de aanwezigheid van immuuncellen in de
tumor en in het midden van de tumor en de invasieve randen kan worden
aangetoond (*warme* tumoren). Er is geprobeerd om infiltrerende immuuncellen
aan te trekken in de micro-omgeving van de tumor om deze *koude* tumoren *warm*
te maken, maar dit heeft tot dusver beperkte resultaten opgeleverd.

Dragonfly Therapeutics werkt aan de ontwikkeling van een onderzoeksmiddel,
DF1001, om het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te
stimuleren om kankercellen te doden. Uit niet-klinische data blijkt dat DF1001
de groei van kankercellen kan remmen of kankercellen rechtstreeks kan doden
door middel van verschillende mechanismen, zelfs als de mate van HER2-expressie
onvoldoende is om een goedgekeurd middel dat aangrijpt op de humane epidermale
groeifactorreceptor 2 (HER2), te activeren. Dit is een belangrijke reden voor
het onderzoeken van tumorindicaties met een geringe HER2-expressie, waar
momenteel bij uiteenlopende tumoren dringend behoefte aan is.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503291-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Belangrijkste doelstelling:
Dosisescalatiedeel:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van DF1001, en het
bepalen van de maximaal toelaatbare dosis (MTD) van DF1001 bij patiënten met
gevorderde (niet-reseceerbare, recidiverende of uitgezaaide) solide tumoren
waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat of met recidiverende ziekte
of die de standaardtherapie(ën) niet verdragen.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de
combinatietherapie DF1001 en nivolumab.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie DF1001
en nab-paclitaxel.

Deel van de expansiecohorten waarin de werkzaamheid wordt beoordeeld:
• Het beoordelen van het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) volgens
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1) volgens
een onafhankelijke eindpuntbeoordelingscommissie (IERC).

Secundaire doelstelling:
• Het kenmerken van de farmacokinetiek (PK) van DF1001.
• Het beoordelen van de immunogeniciteit van DF1001 en het correleren van de
blootstelling eraan en klinische activiteit.
• Het beoordelen van de duur van de respons (DOR) van de bevestigde respons van
DF1001, volgens een onafhankelijke eindpuntbeoordelingscommissie (IERC)
(expansiecohorten waarin de werkzaamheid wordt beoordeeld).
• Het beoordelen van de beste algehele bevestigde respons (BOR), volgens een
onafhankelijke eindpuntbeoordelingscommissie (IERC) (expansiecohorten waarin de
werkzaamheid wordt beoordeeld).
• Het beoordelen van de progressievrije overleving (PFS) voor DF1001, volgens
een onafhankelijke eindpuntbeoordelingscommissie (IERC) (expansiecohorten
waarin de werkzaamheid wordt beoordeeld).
• Het beoordelen van het bevestigde objectieve responspercentage (ORR), de duur
van de respons (DOR) voor bevestigde responsen, de beste algehele bevestigde
respons (BOR) en progressievrije overleving (PFS), per beoordeling van de
onderzoeker (voor patiënten die deelnemen aan de dosisescalatiefase en de
expansiecohorten waarin de werkzaamheid wordt beoordeeld).
• Het beoordelen van de algehele overlevingsduur (OS).

Dit onderzoek is een open-label, dosisescalerend, fase I/II-onderzoek met een
gelijktijdig expansieonderzoek naar de werkzaamheid in een parallelle groep

Patiënten die deelnamen aan het dosisescalatiedeel en aan het deel van de expansiecohorten waarin de werkzaamheid wordt beoordeeld en die DF1001 monotherapie ontvangen, krijgen DF1001 intraveneus (IV) gedurende een periode van a) maximaal twee uur, maar niet minder dan 1 uur, in behandelcycli van 4 weken, voor DL1 tot DL10 b) minimaal 3 uur en maximaal 4 uur op dag 1, 8 en 15 van C1 en maximaal 2 uur maar niet minder dan 1 uur voor alle volgende infusies in behandelcycli van 4 weken, voor DL11 Voor DL12 en hoger van DF1001 krijgen alle patiënten een dosis van 5 mg/kg op C1D1. Beginnend met de tweede toediening van DF1001 en doorgaand voor de rest van de behandeling met DF1001, zullen patiënten de dosis ontvangen die overeenkomt met het cohort/DL waarin ze waren toebedeeld. De dosis DF1001 wordt berekend op basis van het gewicht van de patiënt, wat bepaald wordt op de eerste dag van elke cyclus. Nivolumab, indien geïndiceerd, zal intraveneus (IV) worden toegediend in een dosis van 480 mg, gedurende een 30 minuten durende infusie op dag 1 van elke cyclus, eenmaal per 4 weken volgens de bijsluiter. Nab-paclitaxel zal intraveneus (IV) worden toegediend in een dosis van 100 mg/m2, via een infusie van 30 minuten op dag 1, dag 8 en dag 15 van een cyclus van 28 dagen volgens de bijsluiter.

In een onderzoek zoals dit kan niet ieder risico of elke bijwerking worden
voorspeld. Iedere persoon kan anders reageren op een onderzoeksmiddel. Er kan
een bijwerking optreden of de deelnemer kan een verhoogd risico hebben op
symptomen, ziekten en/of complicaties die niet konden worden voorspeld door de
onderzoeksarts of de opdrachtgever van dit onderzoek. Als dergelijke
bijwerkingen optreden of erger worden, moet de deelnemer de onderzoeksarts
onmiddellijk informeren.

In dit onderzoek wordt het onderzoeksmiddel voor het eerst bij mensen getest.
Sommige patiënten die DF1001 hebben gekregen als onderdeel van dit onderzoek
kregen tijdens of direct na het infuus een reactie op het onderzoeksmiddel. Dit
worden infuusgerelateerde reacties genoemd en dit kunnen onder meer symptomen
zijn zoals misselijkheid, braken, koorts, koude rillingen, trillen (bibberen)
of een verlaagde bloeddruk.
De onderzoeken die zijn uitgevoerd bij dieren hebben geen resultaten opgeleverd
die erop duiden dat het geneesmiddel niet zal worden verdragen door mensen.
Andere experimentele geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met het
onderzoeksmiddel zijn echter getest in eerdere klinische onderzoeken. De meest
voorkomende, opvallende bijwerkingen waren: afname van de capaciteit van het
hart om het bloed rond te pompen; allergische reacties op het geneesmiddel.
Symptomen van allergische reacties (uitslag; netelroos; jeuk; moeite met
ademhalen; afsluiting van de keel; Zwelling van de lippen, tong of het
gezicht). In zeldzame gevallen komt overlijden voor. Andere frequente symptomen
zijn: aanzienlijke afbraak van de tumor waarvoor mogelijk medische interventie
nodig is; overmatige onmiddellijke reactie van het immuunsysteem direct na
toediening van het geneesmiddel. Het onderzoeksmiddel kan ertoe leiden dat uw
immuunsysteem normale organen aanvalt en bijwerkingen in allerlei delen van het
lichaam veroorzaakt. Tot deze problemen behoren onder meer longproblemen
(pneumonitis); darmproblemen (colitis) die in zeldzame gevallen tot scheuren of
gaatjes in de darm kunnen leiden; leverproblemen (hepatitis) die leverfalen
kunnen veroorzaken; problemen met hormoonproducerende klieren (met name de
schildklier, hypofyse, bijnieren en alvleesklier).

De mogelijke voordelen voor de deelnemer zijn bijvoorbeeld een verbetering van
de toestand of een tijdelijk verlichten van symptomen. De voordelen worden
geenszins gegarandeerd, omdat dit een experimenteel geneesmiddel is en de
veiligheid en werkzaamheid van het onderzoeksmiddel nog steeds worden
onderzocht.