Een gerandomisserd, open-label, fase 2 onderzoek met nivolumab in combinatie met ipilimumab of nivolumab alleen bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met een hoge tumor mutatie-belasting (TMB-H)

Tumoren met een hoge mutatielast hebben vaak ook een hoger aantal neo-antigenen
waardoor ze in principe meer immunogeen zouden moeten zijn dan tumoren met een
lagere mutatielast. Hypothetisch zou een hoge tumormutatiebelasting dan ook
correleren met een betere werkzaamheid bij patiënten die behandeld worden met
immuno-oncologische middelen. Deze hypothese wordt ondersteund door meerdere
publicaties over verschillende immuno-oncologische behandelingen, tumortypes en
behandellijnen. De eerste publicatie over tumormutatiebelasting als biomarker
van klinische behandelresultaten was die van Snyder et al., waarin een hoge
tumormutatiebelasting (TMB-H) samen bleek te gaan met een hogere werkzaamheid
bij patiënten met uitgezaaid melanoom die behandeld werden met
anti-CTLA-4-therapie. Bij vervolgonderzoek door Rizvi et al. bleek de
tumormutatiebelasting een biomarker voor de werkzaamheid van pembrolizumab als
tweedelijnsbehandeling bij NSCLC-patiënten te zijn. De onderzoeken met
pembrolizumab en atezolizumab bij NSCLC die daarna zijn uitgevoerd, leverden in
het algemeen soortgelijke resultaten op.

In dit klinisch onderzoek met nivolumab in combinatie met ipilimumab en met
nivolumab als monotherapie worden ook deelnemers ingesloten met refractaire,
gemetastaseerde of inoperabele maligniteiten met een hoge tumormutatiebelasting
(TMB-H) die eerder zijn behandeld met niet-immuno-oncologische therapieën.
Algemeen zijn in dit onderzoek maligniteiten opgenomen waarvoor geen
standaardzorg bestaat nadat de eerstelijnsbehandeling verbetering heeft
opgeleverd ten opzichte van de beste ondersteunende zorg. Vanwege de lage
prevalentie van TMB-H bij deze tumortypes is de haalbaarheid van traditionele
grootschalige gerandomiseerde onderzoeken beperkt. Daardoor is er een grote
onvervulde medische behoefte bij deze patiënten, terwijl zij niet minder te
verwachten zouden kunnen hebben van de werking van immunotherapie.
Het primaire doel van dit onderzoek is om de klinische werking van nivolumab in
combinatie met ipilimumab aan te tonen bij verschillende tumortypes op basis
van hun tumormutatiebelasting.

Primaire doelstellingen:
• Vergelijking van de door de BICR vastgestelde objectieve respons-rates (ORR)
bij deelnemers met een hoge tumormutatiebelasting (TMB-H) gemeten in weefsel
die behandeld worden met de combinatie van nivolumab en ipilimumab.
• Vergelijking van de door de BICR vastgestelde ORR bij deelnemers met een hoge
tumormutatiebelasting (TMB-H) gemeten in bloed die behandeld worden met de
combinatie van nivolumab en ipilimumab.

Secundaire doelstellingen:
• Schatting van de responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS), totale
overleving (overall survival, OS) en de tijd tot respons (TTR) bij deelnemers
uit de tTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met
ipilimumab of met nivolumab als monotherapie, volgens de BICR-beoordeling of de
onderzoeker.
• Schatting van de responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS), totale
overleving (overall survival, OS) en de tijd tot respons (TTR) bij deelnemers
uit de bTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met
ipilimumab of met nivolumab als monotherapie, volgens de BICR-beoordeling of de
onderzoeker.
• Bepaling van de clinical benefit rate (CBR) bij deelnemers uit de
tTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met
ipilimumab of met nivolumab als monotherapie.
• Bepaling van de clinical benefit rate (CBR) bij deelnemers uit de
tTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met
ipilimumab of met nivolumab als monotherapie.

Verkennende doelstellingen:
• De farmacokinetiek bepalenn van de combinatie van ipilimumab met nivolumab en
van nivolumab als monotherapie.
• De immunogeniciteit bepalen van de combinatie van ipilimumab met nivolumab.
• Het effect op de kwaliteit van leven bepalen van de combinatie van ipilimumab
met nivolumab en van nivolumab als monotherapie.
• Het effect bepalen op tumor- en bloed-biomarkers.

In het onderzoek worden deelnemers opgenomen met geselecteerde inoperabele of
gemetastaseerde solide tumoren met een hoge tumormutatiebelasting (TMB-H) met
ofwel een weefsel- (tTMB) of een bloed-TMB (bTMB) >= 10 mut/Mb. Vóór de
randomisatie worden zowel de weefsel- als de bloed-TMB bepaald.
Deelnemers van wie nog geen tTMB-H-status beschikbaar is door een F1CDx-assay,
of nog geen bTMB-meting beschikbaar is door Foundation Medicine, dienen
toestemming te geven voor een pre-screening en bepaling van de TMB-status.
Toestemming voor de latere screeningsprocedures en voor de
onderzoeksbehandeling dient te worden uitgesteld tot na de vaststelling van de
TMB-H-status. Het screeningsproces kan worden voortgezet als de deelnemer TMB-H
blijkt te zijn.
Deelnemers van wie reeds een meting bekend is van de tTMB-H door een
F1CDx-assay of de bTMB-H door Foundation Medicine kunnen direct de volledige
screeningsprocedure ondergaan. Vóór de randomisatie worden zowel de weefsel-
als de bloed-TMB bepaald. Eerdere metingen van de tTMB of de bTMB via andere
assays dan die hierboven beschreven, zijn niet toelaatbaar; dat geldt dus ook
voor een eerdere meting van de tTMB verkregen via een Foundation One-assay.
Na bepaling van de TMB-H-status bestaat dit onderzoek uit drie fases:
screening, behandeling en vervolg.
Wereldwijd worden ongeveer 210 patiënten behandeld.
De deelnemers krijgen ofwel om de twee weken nivolumab (240 mg) in combinatie
met eens per zes weken ipilimumab (1 mg/kg), of alleen eens per vier weken
nivolumab (480 mg) tot er progressie van de ziekte optreedt, onacceptabele
toxiciteit, de toestemming wordt ingetrokken, het onderzoek eindigt of de
maximale behandelduur van twee jaar is bereikt, afhankelijk van wat als eerste
optreedt. Na de behandeling beginnen alle patiënten aan de vervolgfase van het
onderzoek. Na beëindiging van de behandeling krijgen de proefpersonen twee
bezoekafspraken in de daaropvolgende 100 dagen. De overige vervolgbezoeken
kunnen telefonisch worden uitgevoerd en vinden elke 3 maanden plaats.
Deelnemers mogen de behandeling met nivolumab +/- ipilimumab voortzetten na de
aanvankelijk gedefinieerde progressie zolang ze aan de criteria van het
protocol voldoen.

De deelnemers krijgen ofwel eens in de twee weken nivolumab (240 mg) in combinatie met eens in de zes weken ipilimumab (1 mg/kg), of alleen eens in de vier weken nivolumab (480 mg). Zowel nivolumab als ipilimumab worden door de sponsor verstrekt.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op bijwerkingen. Als er geen gearchiveerd
tumorweefsel beschikbaar is of als het weefsel te lang geleden werd afgenomen
(langer dan 3 maanden), dienen patiënten een biopsie te ondergaan om deel te
kunnen nemen. Ook dienen patiënten elke 12 weken een radiografisch onderzoek te
ondergaan van de tumoren (CT of MRI) totdat er ziekteprogressie optreedt of de
behandeling wordt gestaakt, afhankelijk van wat als laatste gebeurt. Bij
bepaalde bezoeken wordt voor onderzoeksdoeleinden (PK, immunogeniciteit en
biomarkeronderzoeken) ook bloed afgenomen. De bezoekfrequentie en het aantal
uitgevoerde procedures tijdens dit onderzoek worden gewoonlijk beschouwd als
meer dan de standaardzorg. Deze procedures worden uitgevoerd door medisch
opgeleide professionals en er wordt alles aan gedaan om de risico*s of het
ongemak voor de patiënt te beperken.