Een fase 1/2-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en verkennende werkzaamheid van DYN101 bij patiënten van 16 jaar of ouder met centronucleaire myopathieën die veroorzaakt zijn door mutaties in DNM2 of MTM1.

In dit wetenschappelijke onderzoek wordt een onderzoeksmiddel met de naam
DYN101 getest voor de behandeling van centronucleaire myopathieën (CNM*s).
DYN101 is een onderzoeksmiddel omdat de veiligheid en werkzaamheid voor de
behandeling van CNM*s nog steeds in wetenschappelijke onderzoeken wordt
bekeken.

Primair:
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van 3 enkelvoudige oplopende
dosisniveaus (*single ascending dose*, SAD) en 3 meervoudige oplopende
dosisniveaus (*multiple ascending dose*, MAD) van DYN101.
Secundair:
• Beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van SAD en MAD van DYN101.
• Verkennen van het inwerken van DYN101 op het doel in spieren.
Verkennend:
• Onderzoeken van het effect van behandeling met DYN101 op de klinische
beoordelingen op diverse betrokken gebieden (ademhaling, spierkracht en
-functie, dysfagie).
• Verkennen van de impact van CNM en de behandeling ervan op symptomen,
functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QoL).
• Beoordelen van de aanwezigheid van anti-geneesmiddelantilichamen (ADA*s)
tegen DYN101 door bloedmonsters af te nemen.
• Beoordelen van het metabole profiel van DYN101 door bloed- en urinemonsters
af te nemen.
• Bijdragen aan de algehele kennis over CNM en de behandeling ervan door bloed-
en spiermonsters af te nemen voor verder verkennend biomarkeronderzoek en
genetisch onderzoek.

Dit is een eerste bij mensen uitgevoerd, open-label, multicentrisch fase
1/2-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, FK, FD en preliminaire
werkzaamheid van DYN101 na SAD en MAD bij proefpersonen van >= 16 jaar oud met
CNM*s veroorzaakt door mutaties in DNM2 of MTM1.
Er worden ongeveer 18 proefpersonen geselecteerd volgens de inclusie- en
exclusiecriteria. Proefpersonen kunnen gerekruteerd worden uit een lopend
onderzoek naar het natuurlijk beloop (*natural history study*, NHS) om solide
baselinegegevens vast te stellen met een minimale vereiste van 3
gegevenstijdstippen uit het NHS.
Het onderzoek zal bestaan uit een prescreening-toestemming, een
screeningsperiode, een aanloopperiode (indien van toepassing), een SAD-deel met
4 weken follow-up na IMP-toediening en een wash-out-periode van minstens 12
weken (gevolgd door follow-up-telefoongesprekken tot het MAD-deel begint), een
MAD-deel van 12 weken en een MAD-uitbreidingsdeel van 12 weken. Alle
proefpersonen zullen deelnemen aan het SAD-, MAD- en MAD-uitbreidingsdeel,
tenzij zij zich terugtrekken. Einde-van-behandelingsbeoordelingen worden
uitgevoerd nadat 24 weken van MAD-behandeling zijn voltooid, d.w.z. bij het
bezoek in week 25. Proefpersonen worden 3 maanden na de laatste IMP-toediening
telefonisch benaderd door gekwalificeerde medewerkers van de locatie voor
follow-up over ongewenste voorvallen (AE*s) en gelijktijdige medicatie.

Onderzoeksgeneesmiddel: DYN101

Deelname aan een wetenschappelijk onderzoek kan ongemakken veroorzaken voor uw
dagelijks leven. Denk goed na over de hoeveelheid tijd die het onderzoek
vereist en uw verantwoordelijkheden als onderzoekspatiënt voordat u besluit om
mee te doen. Uw verantwoordelijkheden als onderzoekspatiënt zijn:
• Wees eerlijk over uw medische voorgeschiedenis en uw huidige aandoeningen.
Dit geldt ook voor de periode na het einde of stopzetting van het onderzoek en
totdat eventuele bijwerkingen verdwijnen.
• Vertel de onderzoeksarts of u in de afgelopen 30 dagen aan een
wetenschappelijk onderzoek heeft meegedaan of momenteel aan een ander
wetenschappelijk onderzoek meedoet.
• Kom naar alle bezoeken zoals staat beschreven in paragraaf 2.
• Vertel de onderzoeksarts als u problemen krijgt tijdens het onderzoek.
Informeer de onderzoeksarts als u tijdens het onderzoek, ongeacht de reden,
naar het ziekenhuis moet en als u ziek wordt.
• Volg de anticonceptiemethode die wordt aanbevolen door de onderzoeksarts; zie
de beschrijving in paragraaf 4.
• Houd u aan eventuele regels over medicatie (inclusief vrij verkrijgbare
medicatie en kruidensupplementen) die u tijdens deelname aan dit onderzoek niet
mag gebruiken. De onderzoeksarts of het onderzoeksteam zal hierover met u
praten.
• Vermijd inspannende activiteiten tijdens het onderzoek (vanaf het
screeningsbezoek tot uw laatste bezoek).
• Gebruik 24 uur vóór elk bezoek waarin u DYN101 krijgt en 24 uur na de
toediening geen alcohol of recreatieve/verdovende middelen. Tijdens het
onderzoek mag u dagelijks maximaal 3 glazen wijn, bier of iets vergelijkbaars
gebruiken. Het onderzoeksteam zal bij elk bezoek controleren of u de stoffen
niet gebruikt.
• Net als elke patiënt die meedoet aan een geneesmiddelonderzoek, krijgt u een
kaartje met informatie over dit onderzoek en de contactgegevens van het
onderzoekscentrum. Ook krijgt u instructies over de maatregelen die u moet
nemen als u symptomen of bijwerkingen krijgt. Dit kaartje moet u altijd bij u
dragen.
• Vertel de onderzoeksarts als u moet stoppen met het onderzoek en kom naar het
onderzoekscentrum voor een laatste veiligheidscontrole.
Uw deelname aan het onderzoek kan op elk moment om welke reden dan ook stoppen,
zoals:
• De sponsor of de onderzoeksarts besluit om het onderzoek te stoppen, omdat er
nieuwe informatie beschikbaar is of vanwege de veiligheid.
• De sponsor of de onderzoekarts besluit om uw deelname aan het onderzoek voor
uw veiligheid te stoppen.
• U houdt zich niet aan de onderzoeksregels.
• U heeft een nieuw letsel of een nieuwe ziekte.
• U besluit om te stoppen.

6. Mogelijke bijwerkingen/complicaties
Alle geneesmiddelen kunnen bij sommige mensen bijwerkingen veroorzaken. Daar
dient u rekening mee te houden voordat u besluit of u meedoet aan het
onderzoek. Tot op heden zijn er met DYN101 geen medisch-wetenschappelijke
onderzoeken bij mensen uitgevoerd.
Hoewel DYN101 specifiek voor CNM*s wordt getest, bevatten andere geneesmiddelen
op de markt een vergelijkbare werkzame stof. Tijdens de behandeling met DYN101
zou u daarom de volgende bijwerkingen kunnen krijgen:
• Tijdelijke toename van de leverenzymen (moleculen die de chemische reacties
in het lichaam versnellen). Dit kan wijzen op een ontstoken of beschadigde
lever.
• Verminderde nierfunctie. De afbraakproducten van DYN101 worden door de nieren
uitgescheiden.
• Trombocytopenie - dit is een aandoening die wordt veroorzaakt door een
ernstige daling van het aantal bloedplaatjes, wat de bloedstolling kan
beïnvloeden en tot bloedingen kan leiden. De symptomen van trombocytopenie zijn:
o Neusbloedingen, bloedend tandvlees (spontaan of tijdens het poetsen van de
tanden), donkere of bloederige ontlasting of bloed in de urine, bloed braken,
ongewoon zware menstruatie of andere ongewone bloedingen (zoals langdurig
bloeden na een snee).
o Vaker of gemakkelijker ontstaan van blauwe plekken, of blauwe plekken die
ontstaan zonder letsel.
o Rode of paarse puntachtige vlekjes op de huid, in het mondslijmvlies of in
het wit van de ogen.
o Stijfheid in de nek, ongewone sufheid, ernstige hoofdpijn of wazig of dubbel
zien.
o Hevige buikpijn.

Inbrengen van intraveneuze katheter
Om DYN101 toe te dienen, wordt er een intraveneuze katheter direct in uw ader
ingebracht. In het gebied waar de intraveneuze katheter in uw ader wordt
ingebracht, kunnen op die plek pijn, ontsteking, blauwe plek, vorming van
bloedpropjes en, in zeldzame gevallen, een infectie optreden.

Allergische reacties
Zoals bij het innemen van alle geneesmiddelen is er kans op een allergische
reactie. Als u een zeer ernstige allergische reactie heeft, kan uw leven in
gevaar zijn. Sommige symptomen van een allergische reactie zijn een jeukende
huiduitslag (netelroos), zwelling, kortademigheid, opvliegers (warm gevoel) en
een langzame hartslag.
Als u een van deze symptomen of andere bijwerkingen tijdens het onderzoek
krijgt, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen en de onderzoeksarts en
het onderzoeksteam te informeren.

Bloedafname
De risico's van bloedafname zijn flauwvallen en pijn, blauwe plekken, zwelling
of (in zeldzame gevallen) een infectie op de plek waar de naald werd
ingebracht. Deze ongemakken zijn kort en van tijdelijke aard.
De totale hoeveelheid die tijdens uw deelname aan dit wetenschappelijk
onderzoek wordt afgenomen, bedraagt niet meer dan 540.5 ml (ongeveer 36.5
eetlepels) voor verplichte bloedafnames en nog eens 56,5 ml (ongeveer 4
eetlepels) voor optionele bloedmonsters. Afhankelijk van het oordeel van de
onderzoeksarts kunnen er echter extra monsters nodig zijn.

Elektrocardiogram
De pleisters die voor de ecg op uw huid worden geplakt, kunnen soms
huidirritatie veroorzaken, zoals roodheid of jeuk.

Spierbiopsie
Er wordt operatief een klein monster van spierweefsel genomen dat wordt getest.
Afhankelijk van het oordeel van de onderzoeksarts wordt er een naaldbiopsie of
open biopsie uitgevoerd. In geval van een naaldbiopsie wordt een brede naald
gebruikt om een monster van spierweefsel af te nemen. In geval van een open
biopsie wordt een klein sneetje door de huid tot aan de spieren gemaakt en een
monster van het spierweefsel genomen. Voor elke procedure krijgt u
waarschijnlijk een lokale verdoving om het gebied gevoelloos te maken. Die kan
eerst wat prikken. In bepaalde centra kan deze procedure worden uitgevoerd in
een operatiezaal en krijgt u een algemeen verdovingsmiddel (in dit geval is er
1 dag tussen de spierbiopsie en de toediening van DYN101). Het kan een paar
dagen duren voordat de ledemaat (arm of dijbeen) is hersteld. Omdat dit een
invasieve procedure is, bestaat er een kleine kans op infectie en langdurig
bloeden. Er kan ook een blauwe plek ontstaan. Omdat u een verdovingsmiddel
krijgt, kunt u in het begin wat slaperig, verward, duizelig of misselijk zijn.
Informeer de onderzoeksarts als u weet dat u allergisch bent voor een of meer
verdovingsmiddelen.

Risico's voor een ongeboren kind

Bij elk bezoek vinden sommige of alle van de onderstaande tests/procedures
plaats:
• Vragen over geschiktheid
• Demografische vragen
• Beoordeling medische voorgeschiedenis
• Beoordeling van medicatie en behandeling
• Toediening van onderzoeksmiddel
• Lichamelijk onderzoek
• Elektrocardiogram (ecg
• Vitale functies
• Echo van de lever
• Bloed- en urinemonsters voor veiligheidsonderzoek
o Bloedafname voor bloedplaatjestelling
• Zwangerschapstest op urine
• Bloedafname voor farmacokinetisch onderzoek
• Bloedafname voor onderzoek op antistoffen
• Bloed- en urinemonsters voor metabole profilering
• Beoordeling van bijwerkingen en ongewenste effecten
• Vragenlijsten
• Longfunctietests
• Spierkracht- en functietests