Fase III gerandomiseerd gecontroleerd open-label multicenter wereldwijd onderzoek met capmatinib in vergelijking met standaardchemotherapie met docetaxel bij voorbehandelde patiënten met EGFR-wild-type en ALK-negatieve lokaal gevorderde of uitgezaaide (stadium IIIB/C of IV) NSCLC met een MET exon 14 skipping mutatie (MET*ex14)

Longkanker vertegenwoordigt 11,6% van alle nieuwe kankers en 85% van deze
longkankers wordt gedefinieerd als niet-kleincellige longkankers (NSCLC). Het
ontcijferen van de oncogenese van longkanker heeft verschillende oncogene
aandrijvingen aan het licht gebracht, met mutaties in EGFR & ALK-herschikkingen
als de meest voorkomende. Er zijn verschillende therapeutische strategieën
ontwikkeld om de signaalroutes van deze oncogene drivers te remmen.
MET is een receptor tyrosine kinase dat betrokken is bij embryogenese,
organogenese en herstel van weefselschade. Ontregeling van MET is oncogeen,
bevordert cel onthechting en metastase, epitheliale-mesenchymale transitie,
invasie, angiogenese, proliferatie en overleving. MET-ontregeling wordt
beschouwd als een slechte prognostische factor.
Capmatinib (INC280) is een klein adenosinetrifosfaat (ATP) -competitieve, oraal
biologisch beschikbare, zeer krachtige en selectieve omkeerbare remmer van de
MET-receptor tyrosine kinase. Klinische gegevens tonen aan dat
capmatinib-monotherapie anti-tumoractiviteit heeft in wild-type EGFR-NSCLC met
MET-mutatie en veiligheidsgegevens tonen aan dat capmatinib goed wordt
verdragen door de doelgroep bij de aanbevolen fase II-dosis van 400 mg tweemaal
daags. (tablet).

In dit onderzoek willen wij uitzoeken of het nieuwe middel capmatinib werkzamer
is (d.w.z. de groei van kankercellen beter remt) dan de veel toegepaste
chemotherapie met docetaxel. Daarnaast wordt beoordeeld of een behandeling met
capmatinib voldoende veilig is. De effecten van capmatinib en docetaxel worden
met elkaar vergeleken.
Het onderzoek wordt verricht bij patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide
NSCLC met een mutatie van het MET-gen in het zogenoemde exon 14. Exon 14 is een
bepaald deel van het gen. Deze patiënten mogen geen mutaties hebben van andere
genen (EGFR-gen en ALK-gen) en moeten al eerder behandeld zijn voor hun NSCLC.
Er wordt ook beoordeeld hoeveel capmatinib in het bloed terecht komt en hoe
lang het in het bloed aanwezig blijft (we noemen dit farmacokinetisch
onderzoek).
Er wordt ook onderzoek gedaan naar biomarkers. Biomarkers zijn lichaamsstoffen,
meestal eiwitten of genen, die iets zeggen over de voortgang van de ziekte en
de invloed daarop van de onderzoeksbehandeling

Dit is een multicenter, open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde,
wereldwijde fase III-studie De studie zal wereldwijd ongeveer 90 deelnemers
randomiseren. Deelnemers die in aanmerking komen voor de studie, worden
gerandomiseerd in een verhouding van 2: 1 naar een van de twee
behandelingsgroepen: capmatinib (onderzoekstherapie) of docetaxel. De
randomisatie zal worden gestratificeerd naar eerdere lijnen van systemische
therapie die patiënten al hebben ontvangen voor gevorderde/gemetastaseerde
ziekte (één lijn versus twee lijnen).
Deelnemers die gerandomiseerd zijn voor behandeling met docetaxel, komen in
aanmerking voor cross-over voor behandeling met capmatinib wanneer RECIST 1.1
gedefinieerde progressieve ziekte (PD)is bevestigd door de geblindeerde
onafhankelijke review commissie (BIRC), en nadat ze aan de toelatingscriteria
voldoen.
Voor alle deelnemers kan de respectievelijke behandeling (ofwel met capmatinib
of docetaxel) worden voortgezet na de initiële ziekteprogressie volgens RECIST
1.1 (zoals beoordeeld door de onderzoeker en bevestigd door BIRC) als er, naar
het oordeel van de onderzoeker, aanwijzingen zijn voor klinisch voordeel en de
deelnemer wil de studiebehandeling voortzetten.
Na stopzetting van de behandeling worden alle deelnemers gevolgd voor
veiligheidsevaluaties en wordt de status van de deelnemer elke 12 weken
verzameld als onderdeel van de overlevingsopvolging.

Behandeling met INC280 (Capmatinib).

Risico*s zijn mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie en van
onderzoekstesten. Niet alle bijwerkingen van de onderzoeksgeneesmiddelen zijn
op dit moment bekend.
Deelname aan het onderzoek betekent ook dat patiënten extra tijd kwijt zijn,
patiënten extra testen moeten ondergaan en dat patiënten afspraken heeft
waaraan die zich aan moet houden.

Mogelijke bijwerkingen van capmatinib
* Zeer gebruikelijke bijwerkingen (bij minstens 1 op de 10 personen):
(abnormale lichamelijke) vermoeidheid en/of gebrek aan energie, rugpijn, pijn
op de borst (die niets met het hart te maken had), verstopping, hoesten, minder
eiwit (albumine) in het bloed, minder eetlust, diarree, koorts, misselijkheid,
verhoogde nierwaarden in het bloed (mogelijk tekenen van verminderde
nierwerking), verhoogde leverwaarden in het bloed (mogelijke tekenen van
verminderde leverwerking), kortademigheid, vasthouden van vocht (zwelling van
de armen en benen), braken, en gewichtsverlies.
* Gebruikelijke bijwerkingen (bij 1 op de 10 tot 100 personen): plotseling
afname van de nierfunctie (plotselinge nierschade), huidinfectie door bacteriën
met roodheid, minder fosfaat en natrium in het bloed, ontsteking van het
longweefsel (pneumonitis), verhoogde leverwaarden in het bloed (mogelijk
tekenen van verminderde leverwerking), verhoogde alvleesklierwaarden in het
bloed (mogelijk tekenen van verminderde alvleesklierwerking), galbulten (rode,
jeukende bultjes) en huidjeuk.
* Ongebruikelijke bijwerkingen (bij 1 op de 100 tot 1.000 personen):
plotselinge pijnlijke ontsteking van de alvleesklier.
* Overige mogeljike bijwerkingen van Capmatinib:
o Pneumonitis of interstitiële longziekte is tijdens onderzoeken met capmatinib
gemeld. Tot nu toe is de bijdrage van capmatinib aan deze gebeurtenissen niet
bewezen.
o Tijdens onderzoek met dieren veroorzaakte capmatinib overgevoeligheid van de
huid voor zonlicht.
o Het gebruik van capmatinib tijdens de zwangerschap veroorzaakt naar alle
waarschijnlijkheid afwijkingen aan het ongeboren kind. Dit is gebaseerd op
informatie uit onderzoek bij dieren en op kennis van de manier waarop
capmatinib werkt.

Mogelijke bijwerkingen van docetaxel
* Zeer gebruikelijke bijwerkingen (bij 1 op de 10 personen of meer): infecties,
verlaagd aantal witte bloedcellen (die het lichaam beschermen tegen infecties),
bloedarmoede, verlaagd aantal bloedplaatjes (die helpen bij de bloedstolling),
minder eetlust, schade aan zenuwen in armen en benen, misselijkheid, zweertjes
in de mond, braken, diarree, haarverlies, huidreacties, pijn, gevoel van zwakte
en vocht vasthouden.
* Gebruikelijke bijwerkingen (bij 1 op de 10 tot 100 personen): koorts met
gevaarlijk lage aantallen witte bloedcellen, overgevoeligheid,
bloeddrukverlaging, onregelmatige hartslag, schade aan zenuwen in armen en
benen, nagelafwijkingen, verstopping, spierpijn en tekenen van mogelijke
stoornis van de leverwerking.

Ongemakken van onderzoekstesten en -procedures
De onderzoekstesten behoren tot de gebruikelijke medische testen.
* Bloedafnames: Bloedprikken kan pijn doen of een bloeduitstorting geven. Soms
valt iemand flauw. Zelden ontstaat een bloedpropje of een infectie op de
prikplaats.
* Tumorbiopsie: In zijn algemeenheid kan een biopsie wat pijnlijk zijn en kan
er een ontsteking, bloeding, zwelling en/of infectie op de plaats van de
biopsie ontstaan. De mogelijkheid bestaat dat door de procedure enkele cellen
van de tumor naar dichtbij gelegen weefsel versleept worden.
* CT- of PET-scan: Bij een CT- of PET-scan komt straling vrij, ongeveer
evenveel als waaraan wij in het dagelijks leven bloot staan in 2 tot 10 jaar.
Straling kan schade veroorzaken aan het genetisch materiaal van het lichaam.
Sommige mensen krijgen last van claustrofobie (angst in een kleine ruimte).
Voor de scan wordt contrastvloeistof toegediend middels een injectie. Daar
kunnen patiënten wat last van krijgen (misselijkheid, flauwvallen, pijn,
warmtegevoel, zwelling, blauwe plek, een korstje of een infectie). Een enkele
keer ontstaat een allergische reactie op de contrastvloeistof met opvliegers,
zweten, uitslag, ademhalingsproblemen en misselijkheid. Een ernstige
allergische reactie kan levensbedreigend zijn.
* MRI-scan: Sommige mensen krijgen last van claustrofobie. Voor de scan wordt
contrastvloeistof toegediend middels een injectie. Daar kunnen patiënten wat
last van krijgen (metaalsmaak in de mond, warmtegevoel, misselijkheid, en op de
injectieplaats een branderig gevoel, pijn, zwelling, blauwe plek, een korstje
of een infectie). Zelden ontstaat een allergische reactie op de
contrastvloeistof met opvliegers, zweten, uitslag, ademhalingsproblemen en
misselijkheid. Een ernstige allergische reactie kan levensbedreigend zijn.
* Röntgenfoto: Bij een röntgenfotokomt straling vrij, ongeveer evenveel als
waaraan wij in het dagelijks leven bloot staan in 1 tot 2 weken. Straling kan
schade veroorzaken aan het genetisch materiaal van het lichaam.
* Botscan: Bij een botscan komt straling vrij, ongeveer evenveel als waaraan
wij in het dagelijks leven bloot staan in 1 tot 2 jaar. Straling kan schade
veroorzaken aan het genetisch materiaal van het lichaam.